基于FAERS数据库的曲普瑞林不良反应信号挖掘与安全性评价

本研究利用FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2024年数据，通过4种算法(ROR/PRR/BCPNN/MGPS)对GnRH激动剂曲普瑞林(Triptorelin)进行药物警戒分析。研究识别出102个显著不良事件信号，包括预期反应(潮热、性功能障碍)和未预期信号(对抗行为、阿尔茨海默病)，揭示性别差异和双峰时间分布特征(中位132天)，为临床安全用药提供新证据。

　　

在激素依赖性疾病的治疗领域，曲普瑞林(Triptorelin)作为促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，长期用于前列腺癌、子宫内膜异位症和性早熟治疗。然而，其真实世界安全性轮廓仍存在显著知识空白——临床前研究难以完全预测长期内分泌干预带来的复杂影响，特别是对神经系统、骨骼代谢等非靶向器官的潜在风险。这种认知缺口在儿科患者和老年人群中尤为突出，亟需基于大样本的客观证据来完善风险预警体系。

为系统评估这一问题，Wei Jia和Tiezhou Wang团队创新性地运用FDA不良事件报告系统(FAERS)的18,541,994份报告数据，采用多算法联合的信号挖掘策略，首次全面绘制了曲普瑞林的全球不良反应图谱。这项发表在《Scientific Reports》的研究，通过整合流行病学方法与计算生物学技术，揭示了药物-不良事件的隐藏关联网络。

研究采用四大关键技术：1) FAERS数据库挖掘(2004Q1-2024Q3)，运用去重规则处理21,838,627份原始报告；2) 四联算法(ROR/PRR/BCPNN/MGPS)进行不成比例分析；3) 时间-事件分析(Time-to-onset)结合韦布尔分布检验；4) 年龄/性别分层分析。所有统计均通过R 4.4.2完成。

主要发现如下：

1. 信号强度分析

研究识别出73个具有统计学意义的优选术语(PT)，其中36个为强信号(IC₀₂₅>3.0)。除已知的内分泌相关事件外，最引人注目的是对抗行为(ROR=122.33)和阿尔茨海默型痴呆(ROR=68.90)这两个未列入说明书的信号。

2. 时间分布特征

通过韦布尔形状参数检验(β=0.67)发现不良反应呈现"早期失败"模式：

22.59%事件发生在首月，25.07%延迟至1年后出现，中位发生时间为132天(IQR 36-361天)。

3. 性别差异

女性更易报告腹部疼痛(ROR=4.52)、异常哭泣(9.33)等事件，而男性多见贫血(0.26)、骨质疏松(0.18)等：

4. 年龄特异性

儿童组以阴道出血、体重增加为主；老年组则更多出现潮热(11.27)和前列腺特异性抗原升高(19.13)。

讨论与意义

该研究首次通过大样本验证了曲普瑞林与神经精神异常的潜在关联，特别是对抗行为信号在儿童患者中的发现，为性早熟治疗方案的优化提供了安全警示。阿尔茨海默病信号虽需排除年龄混杂因素，但其强度(ROR=68.90)仍提示需关注长期GnRH激动对认知功能的累积影响。

方法学上，研究创新性地采用四算法联合策略，将假阳性率降至最低。值得注意的是，82%的缺失时间数据可能低估早期事件，这提示未来药物警戒系统需强化时间维度记录。

临床转化方面，双峰时间分布特征(首月vs.1年后)为监测重点时段划定提供了依据。性别特异性信号图谱则提示需要差异化监测策略，如对女性患者加强心理评估，对老年男性强化骨密度筛查。

这项研究为修订曲普瑞林产品说明书提供了III级证据，特别是对抗行为、垂体卒中(EBGM=266.75)等新风险信号的纳入，将直接提升临床用药安全性。同时建立的FAERS分析框架，为其他内分泌药物的安全性评价提供了可复用的方法论模板。