韩国药物开发基金(KDDF)聚焦神经退行性疾病创新疗法：从溶酶体修复到靶向蛋白降解的突破性进展

韩国药物开发基金(KDDF)通过支持本土生物医药企业开发神经退行性疾病创新疗法，针对ALS、AD等疾病中TDP-43、SOD1等关键靶点，推动ZCS1肽、Amisodin小分子及AUTOTAC平台等前沿技术研发，显著改善动物模型生存期与病理指标，为全球神经治疗领域提供新范式。

　　

神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默病(AD)的病理机制复杂，其中TDP-43蛋白异常聚集和溶酶体功能障碍是核心挑战。传统疗法仅能缓解症状，无法逆转疾病进程。韩国药物开发基金(KDDF)通过资助本土创新项目，推动了三项突破性研究：Zincure公司的ZCS1肽通过修复溶酶体v-ATPase功能显著降低TDP-43聚集；PRG S&Tech的Amisodin小分子选择性结合突变SOD1三聚体；AutotacBio的AUTOTAC平台利用p62介导的靶向降解清除tau和α-synuclein病理蛋白。这些研究为疾病修饰治疗提供了新思路。

关键技术包括：1) 使用SOD1-G93A和TDP-43转基因小鼠模型进行药效评估；2) 通过Western blot和免疫组化分析蛋白聚集水平；3) 采用神经丝轻链(NfL)作为血液生物标志物监测疗效；4) 开发异源双功能小分子(AUTOTAC)实现病理蛋白靶向降解。

Zincure：溶酶体功能修复疗法

ZCS1肽通过促进v-ATPase组装酸化溶酶体，激活TFEB（溶酶体生物发生主调控因子），在SOD1-G93A小鼠中使生存期延长3周，NfL水平降低50%，TDP-43聚集减少。该药物计划2027年进入临床I期。

PRG S&Tech：靶向SOD1三聚体

Amisodin能特异性结合突变SOD1三聚体，在动物模型中改善运动功能并延长生存期，且对TDP-43病理模型同样有效。2025年Q3启动的I期试验将覆盖家族性和散发性ALS患者。

AutotacBio：AUTOTAC蛋白降解平台

AB-12/19通过p62介导的自噬途径降解tau NFTs，在tauopathy动物模型中恢复认知和运动功能。其靶向α-synuclein的AB-16项目即将进入IND阶段。

结论表明，KDDF支持的三大技术路线从不同角度破解神经退行性疾病难题：溶酶体功能修复、突变蛋白特异性抑制和病理蛋白主动清除。这些研究不仅验证了TDP-43、SOD1等靶点的治疗价值，更通过创新技术平台为全球神经药物研发提供了可借鉴的范式。尤其值得注意的是，ZCS1和AUTOTAC候选药物在动物模型中展现出疾病修饰潜力，远超现有对症治疗的效果。随着GLP毒理研究和临床 trials 的推进，这些成果有望在未来5-10年内转化为真正的临床突破。