靶向肝癌干细胞的小分子抑制剂：从基础研究到临床转化的新策略

本研究聚焦肝癌治疗中癌症干细胞(CSC)介导的耐药与复发难题，系统综述了30种靶向HCC CSCs的小分子抑制剂（如4-甲基伞形酮、砷 trioxide等），揭示其通过调控Wnt/β-catenin、STAT3等关键通路消除CD133+/EpCAM+干细胞亚群的作用机制。研究为突破肝癌治疗瓶颈提供了创新靶点策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

肝癌作为全球第三大癌症死因，五年生存率不足20%，其治疗困境主要源于癌症干细胞(CSC)亚群的存在。这些具有自我更新能力的细胞如同"种子"，驱动肿瘤耐药、复发和转移。传统疗法如手术切除和靶向药索拉非尼虽能缩小肿瘤，却难以根除CSC，导致"野火烧不尽"的治疗僵局。更棘手的是，肝癌干细胞通过Wnt/β-catenin、Notch等多条通路维持干性，并能在缺氧微环境中"休眠"逃避打击。

为破解这一难题，Sara P. Neves团队在《Cell Death and Disease》发表综述，系统梳理了靶向肝癌干细胞的小分子武器库。研究人员采用多维度分析方法：通过文献计量筛选30种具有CSC抑制活性的小分子；基于患者来源异种移植(PDX)模型验证化合物体内效果；结合分子对接技术阐明化合物与靶点（如c-MYC、CD13等）的相互作用；利用流式细胞术检测CD133⁺/CD44^high等干细胞标志物的变化。

癌症干细胞标志物的鉴定

研究首先建立肝癌干细胞分子标签谱，包括表面标记（CD133、EpCAM）和转录因子（OCT4、NANOG）。其中CD133⁺细胞在患者中预示不良预后，而EpCAM⁺与CD90⁺分别代表上皮型和间充质型CSC亚群。

临床前小分子抑制剂

• 天然化合物衍生物：6-C-(E-苯乙烯基)柚皮素通过抑制Akt/GSK3β磷酸化阻断β-catenin核转位，使Huh7细胞球形成率降低70%

• 金属配合物：含2-硫尿嘧啶的钌配合物下调CD133⁺细胞比例至对照组的1/3，通过ROS依赖途径诱导凋亡

• 纳米递送系统：沙利霉素脂质体选择性靶向CD133⁺EpCAM⁺细胞，在PDX模型中使肿瘤体积缩小60%

临床转化进展

• 砷 trioxide联合TACE（经动脉化疗栓塞）将晚期患者中位生存期从6个月延长至16个月

• 二甲双胍通过AMPK/CEBPβ轴降低CD133表达，使糖尿病患者肝癌风险下降20%

• TGF-β抑制剂galunisertib联合索拉非尼使AFP水平下降50%，III期试验显示生存获益

这项研究的重要意义在于构建了肝癌干细胞靶向治疗的"路线图"：从单靶点抑制剂到多通路协同调控，从化学合成到天然产物挖掘。特别值得注意的是，砷 trioxide和二甲双胍等"老药新用"策略显著加速了临床转化进程。然而，作者也指出CSC异质性和微环境互作仍是待解难题，未来需开发基于类器官模型的个性化筛选平台。该综述为突破肝癌治疗瓶颈提供了理论框架和实用工具，标志着肿瘤治疗从"去体积"到"去根源"的战略转变。