成熟与迁移性树突状细胞促进转移性黑色素瘤中免疫浸润及抗PD-1检查点阻断治疗响应

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗响应率低的临床挑战，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和单核ATAC测序(snATAC-seq)技术，系统解析了36例转移性黑色素瘤样本的肿瘤微环境(TME)。研究发现富含免疫调节分子的成熟树突状细胞亚型(mregDC)与TCF7+ CD8+ T细胞比例协同预测患者无进展生存期(PFS)，并通过318例独立队列验证mregDC可作为抗CTLA-4/PD-1联合治疗的生物标志物。该成果为优化免疫治疗策略提供了新靶点。

　　

免疫治疗革命性地改变了癌症治疗格局，但转移性黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的响应率仍局限在45-58%。更令人困扰的是，约半数初始响应者最终产生耐药性。这种治疗瓶颈的背后，是肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)中免疫细胞亚群的复杂互作网络尚未完全解析。尤其令人费解的是，作为"免疫系统指挥官"的树突状细胞(Dendritic Cells, DCs)，其不同亚群如何调控T细胞状态并影响治疗响应，始终是领域内亟待破解的黑箱。

为揭开这一谜题，Jiekun Yang团队在《Nature Communications》发表了里程碑式研究。研究人员收集了36例接受不同治疗方案（以ICIs为主）的转移性黑色素瘤样本，构建了包含189,362个细胞的单细胞图谱。通过整合scRNA-seq、snATAC-seq和多重免疫荧光技术，不仅绘制出包含14种细胞类型和55个亚型的精细图谱，更发现成熟态树突状细胞(mregDC)与TCF7⁺ CD8⁺ T细胞形成的"免疫枢纽"，能显著提升患者生存获益。

关键技术方法包括：1) 36例患者样本的单细胞转录组测序；2) 14例匹配样本的单核染色质可及性分析；3) 基于CellPhoneDB的细胞互作网络重建；4) 318例独立队列的转录组验证；5) 免疫荧光验证IRF4/IRF8共表达模式。

细胞类型在转移性黑色素瘤肿瘤微环境中的分布

通过整合分析发现肿瘤细胞呈现15种特征性meta-program，其中呼吸和应激程序与治疗耐药相关。免疫组分中，mregDC高表达LAMP3、CCR7等迁移标记物，与既往小鼠研究形成跨物种印证。

成熟和迁移性cDC丰度与ICI响应和PFS相关

临床关联分析显示，mregDC占比≥20%的样本中位PFS延长3.2倍（p=0.02）。当联合TCF7⁺/TCF7^- CD8⁺ T细胞比例时，预测效能进一步提升，双阳性组患者3年生存率达82%。

成熟和迁移性cDC的转录组景观

表观调控分析揭示mregDC特异性增强子调控IL15表达，其染色质开放区域显著富集NF-κB家族 motif。轨迹分析表明cDC1更可能分化为mregDC，这通过IRF8-IRF4共表达实验得以验证。

差异互作组分析

CellPhoneDB鉴定出mregDC通过CCL19-CCR7轴招募T细胞，并通过PD-L1/PD-1、CD70/CD27等配体-受体对塑造免疫微环境。其中CD27-CD70互作可能维持TCF7⁺ T细胞的干性特征。

这项研究首次在人体肿瘤中证实：mregDC通过表观遗传重编程获得独特的免疫调节功能，其与TCF7⁺ CD8⁺ T细胞形成的空间互作网络，是预测ICI疗效的关键生物学基础。从转化医学角度看，该成果不仅提供了可临床转化的组合生物标志物（mregDC占比+TCF7比例），更揭示了通过靶向DC成熟过程来增强免疫治疗的新策略。特别值得注意的是，研究中发现的IL15增强子和NF-κB调控模块，为开发下一代DC疫苗提供了表观遗传层面的设计蓝图。