长链非编码RNA PLUM通过增强PRC2介导的UPR通路激活赋予多发性骨髓瘤化疗耐药性

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)化疗耐药机制展开，发现NF-κB突变高危亚型中高表达的长链非编码RNA PLUM通过与PRC2复合物核心组分EZH2相互作用，增强H3K27me3修饰活性，进而激活未折叠蛋白反应(UPR)通路。研究人员通过设计空间位阻ASO靶向PLUM-EZH2互作界面，成功逆转MM细胞耐药性，为复发难治性MM提供了新型治疗靶点。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)和免疫调节剂(如来那度胺)等新疗法显著改善了患者预后，但遗传异质性导致的治疗耐药仍是临床面临的主要挑战。其中，非经典NF-κB(ncNF-κB)通路突变在复发难治患者中高度流行，但其驱动耐药的具体分子机制尚未阐明。与此同时，越来越多的证据表明长链非编码RNA(lncRNA)通过调控表观遗传修饰参与肿瘤耐药，但MM中lncRNA如何整合信号通路与表观调控网络仍知之甚少。

Kamalakshi Deka等研究团队在《Nature Communications》发表的这项研究，通过整合NF-κB/p52敲除细胞的转录组数据与MM患者队列分析，鉴定出一个由ncNF-κB调控的新型lncRNA——PLUM(PRC2 associated LncRNA regulating UPR in MM)。该分子在NF-κB突变高危亚型和VRd方案(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)耐药患者中显著高表达，通过独特的"RNA-蛋白质"相互作用模式重塑了MM的表观基因组景观。

研究团队运用RNA-蛋白质互作质谱、冷冻电镜建模和AlphaFold结构预测等前沿技术，结合MM患者队列(MRF CoMMpass)和CCLE数据库分析，发现PLUM通过其外显子7与EZH2的固有无序区(489-494位氨基酸)特异性结合，促进PRC2复合体稳定性和H3K27三甲基化(H3K27me3)活性。这种相互作用依赖于CDK1/2介导的EZH2-T345磷酸化，突变实验证实破坏该互作界面可导致PRC2复合体解离和表观沉默功能丧失。

关键研究发现包括：

1. 1.

   PLUM的临床相关性：通过分析244例MM患者样本，发现PLUM在1q增益、低TP53活性等高危亚型中显著高表达，且与VRd方案耐药显著相关(p=0.018)。

2. 2.

   分子机制解析：

   • •

     结构生物学揭示PLUM外显子7通过G-四链体结构与EZH2的PRKKKR^489-494无序区结合

   • •

     PLUM缺失导致EZH2蛋白半衰期从16小时缩短至8小时

   • •

     空间位阻ASO(s-ASO-g12)处理使H3K27me3水平降低60%

3. 3.

   耐药通路调控：

   • •

     ChIP-seq显示PLUM通过维持FOXO3和ZFP36基因启动子区H3K27me3抑制其表达

   • •

     下调这两个肿瘤抑制因子导致UPR通路关键元件(IRE1α、ATF4等)持续激活

   • •

     IRE1α敲除可逆转PLUM介导的硼替佐米耐药(IC₅₀降低3倍)

4. 4.

   治疗策略开发：

   • •

     基于HDOCK模型的LNA/2'MOE修饰ASO可阻断PLUM-EZH2互作

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     在PDX模型中，s-ASO-g12联合硼替佐米使肿瘤体积缩小85%

   • •

     显著延长小鼠生存期(p=0.0013)

这项研究的重要意义在于：首次揭示了lncRNA通过调控PRC2复合体构象影响表观遗传修饰的新机制，建立了"ncNF-κB-PLUM-EZH2-UPR"的MM耐药调控轴。设计的空间位阻ASO突破了传统EZH2催化抑制剂(如他泽司他)的局限性，为靶向"不可成药"RNA-蛋白质相互作用界面提供了范式。研究提出的PLUM表达水平可作为NF-κB突变高危MM的预后标志物，其治疗策略已申请国际专利(10202501192X)，为临床转化奠定了坚实基础。

该成果不仅为MM精准治疗开辟了新途径，其揭示的"lncRNA-表观修饰-应激应答"调控模式对理解其他恶性肿瘤耐药机制具有普遍参考价值。正如审稿专家所评价的："这项工作在概念和方法学上都具有显著创新性，为癌症表观遗传治疗带来了突破性视角。"