痛风与高尿酸血症对帕金森病风险的保护作用：瑞典西部队列研究(2001-2017)

本研究通过瑞典西部大规模人群队列数据，首次系统评估了痛风与帕金森病(PD)风险的关联。研究人员对42260例痛风患者和174747名对照进行长达16年随访，发现痛风患者PD发病率显著降低20%(HR=0.77)，且血尿酸水平与PD风险呈负相关。该研究为尿酸神经保护假说提供了重要流行病学证据，对PD预防策略开发具有启示意义。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(PD)的发病机制一直是科学家们探索的焦点。这种以运动障碍为主要表现的疾病，其病理特征包括脑内α-突触核蛋白(α-synuclein)异常聚集形成路易小体(Lewy bodies)，以及多巴胺能神经元的进行性丢失。有趣的是，近年来越来越多的研究发现，人体内天然的抗氧化物质——尿酸(urate)可能与PD的发生发展存在某种神秘联系。尿酸作为人体内最重要的内源性抗氧化剂之一，其水平在PD患者脑脊液和血液中均显著降低，这引发了科学家们对尿酸神经保护作用的浓厚兴趣。

然而，关于尿酸与PD风险的关系，现有研究结果却存在明显矛盾。一些观察性研究显示高尿酸水平与PD风险降低相关，但孟德尔随机化(Mendelian randomization)研究却未能证实这种因果关联。更令人困惑的是，关于痛风(以高尿酸血症为特征)与PD风险的研究结果也大相径庭，有的显示保护作用，有的则显示无关联甚至风险增加。这种不一致性可能源于研究方法差异、人群特征不同以及混杂因素控制不足等问题。为了澄清这一重要科学问题，来自瑞典哥德堡大学的风湿病学和神经科学研究团队开展了这项大规模人群队列研究。

研究人员采用了前瞻性队列研究设计，数据来源于瑞典西部医疗保健登记系统(VEGA)。研究纳入了2001-2016年间所有≥18岁的痛风患者(n=42260)，并按1:5比例匹配了非痛风对照(n=174747)。通过链接多个国家级登记系统，研究人员获取了详细的诊断、处方和实验室数据。主要结局指标是PD发病率，采用Cox比例风险模型评估风险比(HR)，并调整了多种潜在混杂因素。此外，还比较了痛风患者中发生与未发生PD者的血尿酸水平差异。

主要研究结果显示：

1. 1.

   在平均5.3年随访期间，痛风组PD发病率为1.38/1000人年，显著低于对照组的1.73/1000人年(IRR=0.80)。

2. 2.

   多因素Cox分析显示痛风患者PD风险降低23%(HR=0.77)，这种保护作用在男女和各年龄组中均一致存在。

3. 3.

   痛风患者中发生PD者的平均血尿酸水平(441.4μmol/L)显著低于未发生PD者(460.2μmol/L)。

4. 4.

   尿酸/肌酐比值在PD患者中也显著降低(4.1 vs 4.6)，且这种差异不能由降尿酸治疗(ULT)使用情况解释。

这项研究的重要发现为尿酸可能具有神经保护作用提供了强有力的流行病学证据。尽管孟德尔随机化研究未能证实血尿酸水平与PD风险的因果关系，但本研究提示环境因素(如饮食和体重)对尿酸水平的影响可能比遗传因素更为重要。从机制上看，尿酸可能通过多种途径发挥神经保护作用：作为强效抗氧化剂中和活性氧自由基(ROS)；通过激活Nrf2通路增强细胞抗氧化防御能力；以及通过螯合金属离子减少α-突触核蛋白异常聚集。

研究的临床意义在于，如果未来研究能证实这种保护作用的因果关系，可能会推动针对高危人群的尿酸调节预防策略。但值得注意的是，SURE-PD3临床试验显示，在已确诊的PD患者中人为提高尿酸水平并不能延缓疾病进展，提示尿酸的保护作用可能主要体现在疾病早期阶段。

这项研究的优势在于大样本量、长期随访和严格的质量控制。局限性包括无法完全排除检测偏倚、缺乏某些生活方式因素数据，以及观察性研究固有的因果推断限制。未来研究需要进一步阐明尿酸神经保护的具体分子机制，并探索在特定人群中调节尿酸水平预防PD的可行性。