Fisetin调控hALDH4活性与构象的多尺度机制研究：光谱学与分子动力学模拟揭示治疗新靶点

本研究针对黄酮类化合物Fisetin与人类醛脱氢酶IV（hALDH4）的相互作用机制这一科学盲区，通过多光谱技术结合分子模拟，首次揭示Fisetin以混合竞争性方式可逆抑制hALDH4（IC50=17.45 μM，KI=25.97 μM），其静电主导的结合（Ka=3.80×104 L·mol-1）引发α-螺旋构象改变但维持蛋白稳定，为hALDH相关疾病治疗提供新思路。

　　

人类醛脱氢酶IV（hALDH4）在醛类化合物代谢中扮演关键角色，而具有多重药理活性的黄酮类化合物Fisetin对其调控机制尚属未知。最新研究通过荧光淬灭实验发现，Fisetin能显著抑制hALDH4活性，半数抑制浓度IC₅₀达17.45微摩尔，动力学分析显示其为混合型可逆抑制剂（抑制常数K_I=25.97 μM）。光谱学研究证实，Fisetin通过静电作用与酶结合（结合常数K_a=3.80×10⁴ L·mol^-1），导致hALDH4的α-螺旋结构发生特征性改变。分子对接与原子尺度模拟进一步揭示，Fisetin的结合虽引起蛋白构象应变，却能形成异常但稳定的新结构。这项研究不仅阐明了Fisetin-hALDH4相互作用的动力学与热力学特征，更为开发靶向hALDH4的疾病治疗策略提供了分子基础。