SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者中的心血管保护效应异质性研究：基于因果森林模型与目标试验模拟的精准医学探索

本研究针对SGLT2抑制剂(SGLT2i)在2型糖尿病患者中的心血管保护效应异质性展开深入探索。通过目标试验模拟(Target Trial Emulation)框架结合机器学习因果森林模型，研究人员发现SGLT2i的心血管获益与个体特征（如血压、BMI、空腹血糖）的相关性显著强于传统心血管风险评分。该研究为突破现有风险分层策略、实现精准用药提供了重要证据，对优化糖尿病管理具有临床指导意义。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生的重大挑战，每年导致数百万心血管疾病(CVD)死亡。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)被证实具有心血管保护作用，但现有证据多来自高风险人群，且传统亚组分析难以捕捉多因素交互作用产生的异质性治疗效应(HTE)。这导致临床实践中一个关键问题悬而未决：哪些特征真正决定患者能从SGLT2i治疗中获益？

为回答这个问题，由Yuichiro Mori领衔的国际研究团队在《European Journal of Preventive Cardiology》发表了一项开创性研究。该研究创新性地将目标试验模拟框架与机器学习因果森林模型相结合，利用日本健康保险协会(JHIA)数据库中2015-2023年150,830名工作年龄糖尿病患者数据，比较SGLT2i与二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)的心血管保护效应差异。研究采用1:1倾向评分匹配控制混杂因素，通过因果森林算法预测个体化治疗效应(ITE)，并分析其与日本人群特异性CVD风险评分的相关性。

研究结果显示三个关键发现：首先，SGLT2i组3年主要复合终点（全因死亡、心梗、卒中或心衰）风险显著降低0.38个百分点。其次，因果森林模型检测到显著HTE，治疗获益与CVD风险评分仅呈弱相关(r=0.287)，而与收缩压(r=0.74)、舒张压(r=0.71)、BMI(r=0.33)和空腹血糖(r=0.35)等个体特征呈现强相关性。最引人注目的是，在107,425名低CVD风险患者中，91%被预测可从SGLT2i治疗中获益，这些患者普遍具有"代谢三联征"特征——即较高的血压、BMI和血糖水平。

在方法学层面，该研究通过三个关键技术实现突破：1)采用目标试验模拟框架构建虚拟随机对照试验，使用DPP4i作为活性对照；2)应用机器学习因果森林模型处理多维度交互效应，通过10,000棵决策树和交叉验证防止过拟合；3)整合日本人群特异性CVD风险评分系统，增强结果的外部效度。研究还通过最佳线性预测模型验证了模型校准度（系数1.00，p<0.001），并使用逆概率删失加权进行敏感性分析。

研究结果部分通过四个维度展开：

1. 1.

   目标试验模拟验证：匹配后队列基线特征平衡良好（ASMD<0.10），SGLT2i显著降低主要终点风险（HR=0.94，95%CI 0.91-0.98）。

2. 2.

   模型性能评估：因果森林模型准确捕捉HTE，高风险组（ITE最高五分位）的3年风险降低达0.99个百分点（95%CI 0.42-1.55）。

3. 3.

   个体特征关联：低获益人群（ITE≤0）多为老年女性，具有较低血压、BMI和血糖水平；而高获益人群则呈现相反的代谢特征。

4. 4.

   临床意义解析：即使在CVD风险评分<5%的亚组中，SGLT2i仍显示0.27个百分点的绝对风险降低，挑战了现行指南的用药推荐标准。

讨论部分强调了该研究的双重革新：在临床层面，首次证实SGLT2i的心血管获益主要由可干预的代谢特征驱动，而非不可改变的CVD风险评分，为扩大SGLT2i适用人群提供依据；在方法学层面，展示了机器学习与目标试验模拟结合在真实世界数据挖掘中的价值。研究者指出，SGLT2i可能通过利尿效应、脂肪组织代谢调节和"模拟饥饿"等机制（而非单纯的降糖作用）产生心血管保护，这与CANVAS研究的事后分析结果相呼应。

该研究的局限性包括潜在未测量混杂（如社会经济地位）、以男性为主的样本代表性问题，以及缺乏心血管特异性死亡率数据。未来研究需在更多样化人群中验证这些发现，并探索BMI、血压等参数的精确治疗阈值。尽管如此，这项工作为糖尿病精准治疗树立了新范式，提示临床决策应更关注可改变的代谢特征，而不仅是传统的风险分层。