综述：以肠道微生物组为中心的方法定制阿尔茨海默病的生物标志物：临床前、临床和监管视角

这篇综述系统探讨了肠道菌群-脑轴（gut-brain axis）在阿尔茨海默病（AD）中的作用机制，提出通过益生菌（probiotics）、粪菌移植（FMT）等干预手段调节Aβ42/Aβ40比例、tau蛋白磷酸化及神经炎症（neuroinflammation）的创新策略，为AD的个性化治疗提供新视角。

　　

阿尔茨海默病的复杂谜题

阿尔茨海默病（AD）作为神经退行性疾病的代表，全球患者数量正以惊人速度增长——预计2050年将达到1.39亿例。传统疗法如胆碱酯酶抑制剂（Donepezil等）仅能缓解症状，而新型Aβ靶向抗体（Lecanemab）则存在脑水肿等严重风险。这种困境促使研究者将目光转向肠道——人体内超过10¹⁴个微生物构成的"第二大脑"。

肠道菌群的神经调控网络

肠道微生物通过三大通路影响AD进程：

1. 1.

   免疫通路：菌群失调（dysbiosis）触发全身炎症，激活小胶质细胞（microglia）释放IL-1β等促炎因子

2. 2.

   代谢通路：短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物可增强血脑屏障（BBB）完整性，抑制GSK-3β介导的tau蛋白磷酸化

3. 3.

   神经通路：迷走神经（vagus nerve）直接将肠道信号传递至海马体

微生物干预策略

临床前研究显示，特定益生菌组合（如Lactobacillus plantarum）能使AD模型小鼠脑内Aβ₄₂降低37%。更激进的粪菌移植（FMT）则通过miR-34a等微生物RNA调控突触可塑性。值得注意的是，源自大肠杆菌（E. coli）的curli蛋白可能促进α-syn和Aβ聚集，这提示菌株筛选的至关重要性。

从实验室到临床的挑战

尽管前景广阔，个体间菌群差异（β多样性指数可达0.8）使得标准化治疗困难重重。监管层面同样面临挑战：美国FDA将益生菌列为膳食补充剂，而欧盟EFSA要求其符合药品标准。未来需要更多像SYNbiotic AD这样的大规模随机对照试验（RCT）来验证疗效。

个性化医疗新纪元

通过人工智能分析肠道菌群宏基因组（metagenomics），结合SCFAs浓度检测，可能实现AD的早期预警和精准干预。这种"微生物组-宿主"共进化视角，正在改写我们对神经退行性疾病的认知边界。