苦参碱通过驱动TAS2R138-PLCβ/GAPDH轴介导的葡萄糖代谢重编程抑制肠上皮细胞铁死亡改善放射性肠炎

本研究揭示了苦参碱（ALO）通过靶向苦味受体TAS2R138，激活PLCβ/GAPDH信号轴，重编程葡萄糖代谢（抑制糖酵解、促进己糖胺通路），进而调控铁代谢关键蛋白（FTH1/TFRC）的O/N-糖基化修饰，最终抑制电离辐射（IR）诱导的肠上皮细胞（IECs）铁死亡（ferroptosis），为放射性肠炎（RE）治疗提供新型靶向策略。

　　

Highlight

ALO特异性抑制IR诱导的IECs铁死亡

为探究苦豆子（KDZ）主要生物碱成分对IECs辐射损伤的作用，研究建立体外模型。如图1A所示，与苦参碱（MT）和氧化苦参碱（OMT）相比，ALO（30 μM）显著逆转IR（0-8 Gy）导致的IECs活力下降（图1B）。进一步实验证实，ALO通过恢复IR诱导的Fe²⁺蓄积、脂质过氧化及GPX4/SLC7A11下调，特异性抑制铁死亡而非凋亡或坏死。

讨论

RE以放疗后肠上皮严重损伤为特征。本研究首次揭示ALO通过直接结合苦味受体TAS2R138，激活下游PLCβ/α-gustducin信号，增强PLCβ与GAPDH在MET56/LYS271位点的互作，抑制后者乙酰化及活性（图3）。代谢组学显示，ALO将葡萄糖代谢流从糖酵解转向己糖胺通路，提升UDP-GlcNAc水平，促进FTH1/TFRC的O/N-糖基化修饰以稳定铁代谢蛋白，最终缓解铁死亡。动物实验验证了该机制在RE模型中的治疗潜力。

结论

ALO通过TAS2R138-PLCβ/GAPDH轴驱动代谢重编程，创新性提出"糖基化修饰-铁代谢调控-铁死亡抑制"分子通路，为RE治疗提供突破性候选药物。