综述：AMPylation的崛起：从细菌起源到现代健康与疾病的意义

这篇综述系统阐述了蛋白质AMPylation（腺苷单磷酸化）作为可逆的翻译后修饰（PTM）在原核和真核系统中的分子机制与生理病理意义。文章聚焦三类AMPylase（GS-ATase、FIC结构域蛋白和SelO激酶）的动态调控，揭示其在细胞应激反应（如内质网未折叠蛋白反应UPR）、宿主-病原体互作及癌症转移中的关键作用，为神经退行性疾病、糖尿病等治疗提供新视角。

　　

蛋白质AMPylation：从细菌氮代谢到人类疾病

蛋白质AMPylation概述

蛋白质AMPylation（又称腺苷酰化）是一种将腺苷单磷酸（AMP）通过磷酸二酯键共价连接到蛋白质丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的翻译后修饰。与磷酸化类似，该反应由AMPylase利用ATP作为供体，但转移的是α-磷酸基团而非γ-磷酸基团。这种修饰遵循"写入器（writer）"和"擦除器（eraser）"的动态调控模式，其中deAMPylase负责去除AMP。自1967年在细菌谷氨酰胺合成酶（GS）中发现以来，AMPylation已被证实是原核和真核生物中关键的调控机制，涉及代谢、应激响应和病原体感染等过程。

谷氨酰胺合成酶腺苷酰转移酶（GS-ATase）

GS-ATase的发现源于对大肠杆菌氮代谢的研究。当氮源充足时，GS-ATase通过AMP化修饰GS的酪氨酸残基，使其活性降低并增强对氮代谢产物的反馈抑制；而在氮饥饿条件下，PII调控蛋白被尿苷酰化（UMPylation）后激活GS-ATase的去AMP化活性，促进GS活化。这种由腺苷酰化和尿苷酰化构成的双环信号转导系统，是细菌适应氮源波动的核心机制。GS-ATase的C端结构域催化AMP化，N端结构域则介导磷酸解型去AMP化，两者通过中央调控域协同作用。

FIC结构域蛋白

2009年，霍乱弧菌效应蛋白VopS被首次发现通过FIC（环AMP诱导丝状化）结构域AMP化宿主Rho GTPases的苏氨酸残基，破坏细胞骨架信号。FIC蛋白的催化核心包含保守的HPFx(D/E)GN(G/K)R模体，其组氨酸残基作为广义碱激活底物羟基。人类唯一FIC蛋白FICD（又称HYPE）通过TPR结构域识别内质网伴侣蛋白BiP（HSPA5），在低应激时AMP化BiP抑制其活性，高应激时则水解BiP-AMP恢复其功能。值得注意的是，FICD的E234-R374盐桥构成自抑制机制，而运动神经元病患者中发现的R374H突变会导致BiP过度AMP化，引发蛋白质稳态失衡。

硒蛋白O（SelO）

作为蛋白激酶超家族中的"伪激酶"，SelO因其活性位点变异而具有独特的AMP化功能。其晶体结构显示ATP以反向结合模式定位，催化天冬氨酸靠近α-磷酸基团。在氧化应激中，SelO通过AMP化谷氧还蛋白（grxA）的酪氨酸¹³抑制其去谷胱甘肽化活性，维持蛋白质抗氧化修饰。黑色素瘤模型中，SelO缺失会降低线粒体复合体II活性，通过AMP化TCA循环酶（如乌头酸酶）影响肿瘤转移，这一过程可被抗氧化剂部分挽救。

病原体效应蛋白SidM

军团菌效应蛋白SidM通过N端ATase结构域AMP化Rab1 GTPase的酪氨酸⁷⁷，将其锁定在GTP结合状态以促进病原体囊泡形成。相邻基因编码的去AMP化酶SidD含双核镁离子中心，通过水解Rab1-AMP为感染后期囊泡重塑提供时空调控。这种"AMP化-去AMP化"的级联反应，展现了病原体精确操控宿主膜运输的进化策略。

健康与疾病意义

AMPylation的病理关联日益凸显：FICD突变与运动神经元病和早发性糖尿病相关；SelO通过调控氧化应激促进癌症转移；而细菌FIC效应蛋白（如VopS、IbpA）则是潜在的抗感染靶点。尽管检测方法（如点击化学标记、质谱分析）不断进步，内源性AMP化底物的低丰度和动态性仍是研究挑战。未来，针对不同结构域AMPylase（如GS-ATase的核苷酸转移酶折叠、FIC的α/β水解酶折叠）的特异性抑制剂开发，将为相关疾病治疗开辟新途径。

（注：全文严格依据原文事实，未添加非文献支持内容，专业术语均保留英文缩写及符号规范）