综述：E3泛素连接酶parkin调控泛素化的经典与替代机制

这篇综述系统阐述了帕金森病相关E3泛素连接酶parkin（PRKN基因产物）的双重调控机制：通过经典磷酸化（PINK1介导的S65磷酸化）激活线粒体自噬（mitophagy）途径，同时整合多种翻译后修饰（PTMs）如乙酰化（K76/K129/K220）、氧化（C95/C253）及Ubl蛋白（NEDD8/ISG15）相互作用，拓展了其在细胞应激响应中的多效性功能框架。

　　

经典机制：parkin在线粒体质量控制中的核心作用

parkin作为RING-InBetweenRING-Rcat（RBR）类E3泛素连接酶，常态下通过Ubl域与RING1域互作维持自抑制构象。线粒体膜电位受损时，PINK1激酶磷酸化泛素（pUb^S65）和parkin的Ubl域（pUbl^S65），触发parkin构象重排：RING0域暴露碱性斑块（K161/R163/K211）结合pUb，解除对Rcat域催化半胱氨酸（C431）的遮蔽，形成转硫醇化复合物（含E2酶UbcH7-Ub），实现底物泛素化标记。该过程使parkin活性提升4000倍，驱动受损线粒体清除。

替代调控：超越线粒体自噬的多维调控网络

磷酸化调控：除S65外，ULK1（S108-S110）、CaMK2（S9/S198）、Plk1（S378）等激酶介导的磷酸化影响parkin亚细胞定位与底物特异性。例如，S378磷酸化促进周期蛋白B1泛素化，提示有丝分裂期特异性功能。

乙酰化与泛素化修饰：ACAT1介导K129/K220/K349乙酰化增强线粒体招募效率，而MITOL催化的K220泛素化（K48链）促进磷酸化parkin降解。USP8和USP33去泛素化酶分别调控K6/K63链动态平衡，影响线粒体转位效率。

氧化应激响应：高浓度活性氧（ROS）导致parkin关键半胱氨酸（C95/C253）不可逆氧化，初期提升自泛素化活性，后期引发聚集。老年脑组织中多巴胺衍生物与C238共价加合，可能与帕金森病（PD）路易小体形成相关。

Ubl蛋白交互：磷酸化NEDD8（pNEDD8^S65）通过类似pUb机制激活parkin；ISG15修饰（K349/K369）和FAT10ylation则分别增强自抑制解除或延缓线粒体转位，体现Ub样蛋白网络的交叉调控。

展望：parkin的多重面孔

parkin在核内（调控PARIS/HIF-1α）、突触小泡（synaptojanin-1泛素化）等非线粒体区室的活性，暗示其通过组织特异性PTMs参与更广泛的细胞通路。未来需解析不同修饰组合的结构效应，并开发靶向pUb结合口袋的小分子（如四氢吡唑并吡嗪化合物），为PD治疗提供新策略。