综述：衰老细胞的状态

这篇综述系统阐述了衰老细胞（SnCs）的异质性状态（SenStates），重点解析了分泌型（Secretory-SenState）和免疫调节型（Immune-SenState）两种功能状态的特征及其在生理病理中的作用机制。文章深入探讨了转录因子（如NF-κB、NOTCH1）、表观调控（如H3K27me3/EZH2）、染色质重塑（如HMGA1）等分子开关如何调控衰老相关分泌表型（SASP）的动态变化，并提出了靶向SenStates的潜在治疗策略（如senomorphics）。

　　

细胞衰老的复杂图景

衰老细胞（SnCs）是一类永久退出细胞周期但保持代谢活性的细胞，其典型特征包括细胞核增大、细胞器功能改变和高分泌活性。这些细胞通过自主表型（如生长停滞）和非自主表型（如分泌SASP）参与发育、伤口愈合、慢性炎症和癌症等多种生理病理过程。

SenStates：衰老细胞的状态

衰老细胞的状态（SenStates）可归纳为两类：

1. 1.

   分泌型状态（Secretory-SenState）：以SASP为核心，包含促炎因子（如IL-6、IL-8）、促纤维化因子（如TGF-β）等。SASP的组成和水平受NF-κB、NOTCH1等转录因子调控，并通过cGAS/STING通路响应胞质DNA片段（CCFs）。例如，低NOTCH1活性会激活C/EBPβ，驱动促炎SASP，而高NOTCH1则促进组织修复相关的TGF-β分泌。

2. 2.

   免疫调节型状态（Immune-SenState）：SnCs通过表面分子（如HLA-E、MICA/B）和分泌因子调控免疫细胞活性。例如，衰老成纤维细胞可通过膜纳米管直接转移线粒体抑制NK细胞功能，或通过SASP招募巨噬细胞促进肿瘤免疫监视。

分子调控网络

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  表观遗传控制：EZH2介导的H3K27me3抑制SASP基因，而BRD4通过乙酰化组蛋白激活炎症相关增强子。

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  代谢重编程：NAD⁺/NADH比例通过AMPK/NF-κB轴调控SASP的炎症程度，线粒体功能障碍则导致低炎症性SASP。

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  环境响应：基质硬度通过表观“锁定”维持促炎或促纤维化表型，而缺氧通过AMPK/mTOR抑制SASP。

疾病关联与治疗潜力

在癌症中，SnCs的免疫抑制状态可能削弱免疫治疗响应，而靶向EZH2或NOTCH1可重塑TME。衰老相关疾病（如肝纤维化）中，SenStates的动态失衡导致组织修复障碍。针对SenStates的干预策略（如senomorphics）或可选择性清除有害SnCs，同时保留其生理功能。

未来展望

SenStates的时空动态和可逆性仍是未解之谜。单细胞技术和活体成像将助力揭示个体SnCs的状态转换规律，为衰老相关疾病的精准干预提供新靶点。