综述：RAS-膜相互作用与寡聚化：表象之下的深层机制

这篇综述深入探讨了顶端极性（apical polarity）通过紧密连接（TJ）、间隙连接（GJIC）和Connexin 43（Cx43）调控乳腺上皮稳态的机制，揭示了其缺失通过染色质开放（如H3K27ac、H3S10P）和表观遗传漂变（如DNA低甲基化）促进癌症发生的分子网络（如PI3K-Akt、MAPK通路），为靶向恢复极性（如全反式维甲酸ATRA）的预防策略提供了理论依据。

　　

顶端极性对染色质的影响

顶端极性是上皮细胞分化的终极特征，由紧密连接（TJ）、Crumbs/Par蛋白复合体、黏附连接和细胞骨架组成的顶端连接复合体（AJC）构成。在乳腺中，间隙连接蛋白Cx43通过调控GJIC参与极性维持，其缺失会导致TJ破坏、纺锤体错误定向和静息膜电位（RMP）改变。研究发现，极性缺失释放核转运蛋白如Ybx3和YAP，激活增殖基因（如cyclin D1），并通过PI3K-Akt和MAPK通路诱导组蛋白修饰（如H3K27ac、H3S10P），导致染色质开放。

染色质开放的病理后果

持续的染色质松弛与基因组不稳定性相关，表现为增强子重编程和拓扑关联域（TAD）绝缘减弱。例如，YAP-TEAD4复合体招募TET1引发DNA去甲基化，而低甲基化DNA易引发染色体畸变。极性缺失还通过钙离子（Ca²⁺）内流激活蛋白激酶C（PKC），进一步磷酸化组蛋白（如H3T6P），促进转录。

极性恢复的治疗潜力

针对不同极性缺失程度，策略各异：

1. 1.

   Cx43表达恢复：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如TSA）可重新激活Cx43，恢复GJIC和极性轴。

2. 2.

   表观遗传干预：抑制EZH2（减少H3K27me3）或p300/CBP（降低H3K27ac）可能逆转染色质开放。

3. 3.

   分化诱导剂：ATRA通过RARs重塑染色质拓扑结构，同时上调Cx43表达并减少其磷酸化（如S262），协同恢复稳态。

结论与展望

顶端极性-Cx43-染色质网络是乳腺上皮稳态的核心，其破坏是癌症发生的早期事件。未来需探索生物电信号（如离子通道调节剂）与GJIC的协同作用，为癌症预防提供新靶点。