综述：微生理系统发展中血液微血管结构形态发生的重建进展

这篇综述深入探讨了通过自下而上（bottom-up）工程策略重建微血管形态发生的关键机制，重点解析了血管生成（angiogenesis）和血管发生（vasculogenesis）过程中细胞自组织、ECM（细胞外基质）力学特性、血流剪切应力（WSS）及生化梯度（如VEGF、TGF-β）的协同作用，为开发高仿生微生理系统（MPS）提供了理论框架与技术路径。

　　

引言

微生理系统（MPS）是模拟人体器官微环境的先进体外平台，其核心挑战在于整合功能性血管网络以支持营养交换和细胞互作。传统自上而下（top-down）的预成型支架策略因几何限制难以复现微血管特征，而基于自组织原理的自下而上策略通过模拟血管生成和血管发生过程，更精准地重建了毛细血管直径（5-10 μm）和网络拓扑结构。

体内微血管形态发生

脊椎动物血管系统通过血管发生（中胚层细胞聚集成血岛）和血管生成（从既有血管萌发新分支）形成。关键步骤包括：

1. 1.

   细胞聚集与分化：Flk-1（VEGFR2）介导的血管母细胞分化为内皮细胞（ECs），通过整合素αVβ3迁移形成初级毛细血管丛。

2. 2.

   管腔形成：顶端-基底极性化驱动带负电荷糖蛋白定向分布，ROCK介导的肌动蛋白收缩力扩张管腔，同时紧密连接（如ZO-1）成熟化保障屏障功能。

3. 3.

   网络重塑：VEGF-Dll4-Notch通路激活“尖端细胞”引导分支，血流剪切应力通过Piezo1机械传感器调控血管融合或修剪。

体外血管形态重建策略

细胞选择：人脐静脉内皮细胞（HUVECs）易获取但表型有限，人多能干细胞来源ECs（hiPSC-ECs）可定向分化为组织特异性表型。基质设计：胶原I（2-4 mg/ml）或纤维蛋白（2.5-6 mg/ml）凝胶的刚度直接影响网络架构，高密度基质抑制迁移但促进侵袭。微流控系统：三通道芯片通过间质流（interstitial flow）激活MMP2重塑ECM，而管腔内流（intraluminal flow）稳定直径并下调促炎因子。

组织特异性血管化MPS案例

• •

  血脑屏障（BBB）模型：hiPSC-ECs与周细胞、星形胶质细胞共培养，屏障渗透性接近体内数据，可用于纳米药物递送评估。

• •

  肿瘤微环境：乳腺癌EC模型显示激素依赖性血管重塑，而腺癌相关成纤维细胞（CAFs）通过机械应变促进血管异常。

• •

  纤维化研究：渐硬凝胶中EC-iPSC网络因β-连环蛋白解离而崩解，抑制细胞收缩力可逆转表型。

挑战与展望

当前瓶颈在于EC异质性的精准模拟（如肝血窦与BBB内皮差异）及多组织整合。未来需探索淋巴管对血流调控的影响，并通过患者来源细胞推进个性化医疗。自下而上策略不仅复现已知生物学现象，还可能揭示新的发育机制（如折叠成管），为MPS在再生医学和药物开发中开辟新路径。

（注：全文严格依据原文缩略语与术语规范，如VEGF_A、TGF-β、PDGFR-β等，未添加非文献结论。）