综述：UBQLN2在神经退行性疾病中的作用机制及新兴治疗潜力

这篇综述深入探讨了UBQLN2（Ubiquilin-2）通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬途径调控蛋白质降解的机制，及其突变如何导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）。文章系统梳理了UBQLN2在维持线粒体稳态、应激颗粒（SG）动态及神经元功能中的关键作用，并提出了靶向突变等位基因、增强降解通路或抑制下游效应的治疗策略。

　　

引言

蛋白质降解是维持细胞健康的核心机制，其失调会导致蛋白质聚集和细胞毒性。UBQLN2作为泛素样蛋白家族成员，在神经组织和肌肉中高表达，其突变与X连锁显性ALS/FTD密切相关。UBQLN2通过UBL结构域结合蛋白酶体，UBA结构域识别泛素链，独特的PXX结构域则参与相分离和客户蛋白结合。

野生型与突变型UBQLN2的疾病关联

UBQLN2突变（如P497S、P506T）主要集中于PXX结构域，导致毒性功能获得和功能缺失双重表型。突变体易聚集且丧失降解能力，患者组织中可见UBQLN2阳性包涵体。值得注意的是，野生型UBQLN2也在散发性ALS和帕金森病路易小体中异常聚集，提示其广泛参与神经退行性病变。

蛋白质降解通路的广泛紊乱

突变UBQLN2破坏蛋白酶体结合能力，并损害与Hsp70等辅助因子的互作。动物模型中，UBQLN2^?/?或突变小鼠表现出泛素化蛋白堆积、线粒体蛋白（如TIMM44）减少及自噬标志物p62异常。质谱分析揭示线粒体蛋白和逆转录转座子衍生蛋白PEG10/RTL8显著失调，后者与应激颗粒共定位，可能通过RNA代谢影响神经元功能。

线粒体蛋白降解与动力学的破坏

UBQLN2调控线粒体蛋白（如误定位蛋白）的降解，突变导致线粒体嵴结构异常和呼吸缺陷。在运动神经元中，这种线粒体压力可能因能量需求高而尤为致命。此外，UBQLN2与HSP70协同介导线粒体自噬，但突变体丧失此功能，加剧损伤线粒体累积。

应激颗粒调控的失调

UBQLN2定位于应激颗粒（SG），参与其解聚和蛋白清除。突变体（如P497H）减少SG形成，但残余颗粒流动性降低，可能阻碍RNA代谢并促进TDP-43等病理蛋白聚集。与ALS相关的RNA结合蛋白类似，UBQLN2突变可能导致SG持久化，驱动神经毒性。

对神经元功能的级联影响

UBQLN2缺陷小鼠出现树突棘减少和血清素受体异常。机制上，UBQLN2通过调控PEG10蛋白酶活性影响轴突导向基因表达。PEG10的自我剪切片段进入核内改变转录，可能直接导致轴突退化和运动神经元死亡，为ALS的突触病理提供新解释。

治疗前景

针对UBQLN2的疗法包括：1）等位特异性反义寡核苷酸（ASO）沉默突变转录本；2）激活UPS或自噬的小分子（如FDA批准的蛋白酶体调节剂）；3）抑制下游效应物如PEG10蛋白酶。这些策略需平衡对野生型UBQLN2的保留，尤其对X染色体连锁基因的性别差异效应。

结论与展望

UBQLN2通过多层面机制维持神经元稳态，其突变引发蛋白质稳态崩溃、细胞器功能障碍及转录紊乱。未来研究需明确关键客户蛋白的贡献，并优化靶向干预策略，为ALS/FTD等疾病提供精准治疗窗口。