综述：Straight A’s：NOD样受体激活与自噬降解中的蛋白质S-酰化作用

这篇综述深入探讨了S-酰化（S-acylation）作为可逆翻译后修饰对NOD样受体（NLRs）家族的关键调控作用，重点解析了NLRP3炎症小体组装和NOD2信号通路的分子机制。文章系统阐述了不同锌指DHHC（zDHHC）酰基转移酶和硫酯酶（如ABHD17）通过动态修饰半胱氨酸残基（如NLRP3的Cys130/837-838和NOD2的Cys395/1033）调控受体膜定位、蛋白互作（如NEK7结合）及自噬降解的分子开关功能，为克罗恩病（Crohn’s Disease）和布劳综合征（Blau syndrome）等炎症性疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

蛋白质S-酰化与zDHHC家族

作为先天免疫系统的关键调控机制，S-酰化通过共价连接脂肪酸链到半胱氨酸残基（如NLRP3的Cys¹³⁰），显著改变蛋白质的膜亲和力。23种zDHHC酰基转移酶（如定位于高尔基体的zDHHC7和质膜的zDHHC5）与ABHD17硫酯酶构成动态修饰循环，其底物选择性仍存在争议——例如zDHHC5对NOD2的特异性修饰与zDHHC3/7在NLRP3定位中的冗余性，提示细胞微环境可能影响酶活调控。

NLRP3炎症小体的三重调控

定位

NLRP3通过Cys¹³⁰的S-酰化锚定于高尔基网络（TGN），该过程受zDHHC7（小鼠模型证实）或zDHHC1（人源细胞数据）驱动。矛盾的是，Cys⁹⁰¹修饰也被报道为TGN定位的关键位点，暗示不同刺激条件下可能存在多位点协同调控。

激活

zDHHC5介导的Cys^837-838酰化引发NLRP3构象变化，暴露出LRR结构域并促进NEK7结合，从而打开封闭的环状结构。ABHD17A的脱酰化作用则作为负反馈机制，其抑制剂可增强炎症小体活性达3倍（体外实验数据）。

自噬刹车

激活后期，zDHHC12对Cys⁸⁴⁴的修饰通过暴露KFERQ模序（毗邻酰化位点）招募HSPA8-LAMP2A复合物，促使溶酶体降解。基因敲除实验显示，zDHHC12^-/-细胞中NLRP3半衰期延长2小时，导致IL-1β分泌过量。

NOD2的双向调控与疾病关联

zDHHC5对NOD2的Cys³⁹⁵酰化是其膜定位和响应肽聚糖（MDP）的必要条件。临床变异体研究揭示：克罗恩病相关突变体（如R702W）呈现酰化不足，而布劳综合征突变体（C495Y）因持续性酰化导致NF-κB信号异常激活。值得注意的是，非酰化NOD2通过SQSTM1/p62依赖的自噬途径清除，该过程可被2-溴棕榈酸（2-BP）加速。

未解之谜与展望

尽管zDHHC5被确认为NOD2主要修饰酶，其辅助蛋白Golga7b的调控作用尚未验证。NLRP3研究中，不同团队报告的修饰酶差异（zDHHC1/3/5/7/12）可能反映细胞类型特异性或实验体系偏差。未来需开发时空分辨的S-酰化检测技术，以解析这些动态修饰的精确序贯关系。