综述：UGDH突变对人类发育疾病影响的近期研究进展

这篇综述深入探讨了UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）基因突变在先天性糖基化障碍中的作用，重点分析了其导致发育性癫痫性脑病（DEE）、心脏瓣膜缺陷和肌营养不良等疾病的分子机制。通过整合临床病例、结构生物学和模型研究，揭示了UGDH催化产物UDP-葡糖醛酸在糖胺聚糖（GAGs）合成和细胞解毒中的核心功能，为个性化诊疗提供了新视角。

　　

UGDH突变与人类发育疾病：从分子机制到临床启示

引言

发育性癫痫性脑病（DEE）是一类以婴儿期或儿童期严重癫痫发作为特征的疾病，其病因与先天性糖基化障碍密切相关。UGDH基因编码的UDP-葡萄糖脱氢酶是糖胺聚糖（GAGs）合成的关键酶，通过催化UDP-葡萄糖转化为UDP-葡糖醛酸，为透明质酸（HA）、硫酸软骨素等GAGs提供前体。近年来，研究发现UGDH双等位基因突变可导致包括Jamuar综合征在内的多种发育障碍，凸显其在胚胎发育中的核心作用。

UGDH在生理与病理中的双重角色

UGDH在进化上高度保守，其缺失会导致小鼠、斑马鱼等模型胚胎致死，主要因心血管发育停滞。酶催化反应依赖NAD⁺，分两步氧化UDP-葡萄糖的C6羟基为羧基。产物UDP-葡糖醛酸不仅是GAGs合成的基石，还参与细胞解毒过程中的葡糖醛酸化反应。临床研究表明，UGDH突变患者表现为谱系症状：从单纯先天性小头畸形（CM）到伴癫痫的严重脑病，部分杂合突变甚至导致心脏瓣膜缺陷。

结构解析：突变如何破坏酶功能

UGDH以六聚体形式发挥功能，其结构可分为NAD结合域（5-212位氨基酸）、中央域（213-323位）和UDP-糖结合域（329-466位）。晶体结构显示，致病突变多位于NAD或UDP-糖结合域外围，通过干扰动态构象而非直接破坏催化位点影响功能。例如：

• •

  A44V突变：缬氨酸取代丙氨酸导致NAD结合域构象紊乱，酶活性降低75%

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  R141C突变：破坏精氨酸与相邻亚基的氢键网络，使斑马鱼心脏房室间隔发育失败

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  E416D突变：虽保留60%活性，但显著缩短酶半衰期

临床变异的功能验证

通过患者成纤维细胞、斑马鱼模型和脑类器官研究，已明确多种突变的致病机制：

1. 1.

   A82T纯合突变：导致脑类器官体积减小50%，神经元标志物PAX6/TBR2表达缺失

2. 2.

   Y367C/R65复合突变：无义突变R65致蛋白截短，酪氨酸367突变引发UDP-糖结合域包装缺陷

3. 3.

   R393W/A410S突变：罕见地保留蛋白表达但完全丧失活性，提示二聚体界面破坏

未表征突变的结构预测

对尚未功能验证的突变，结构分析揭示潜在缺陷：

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  中央域突变（如G271R）：精氨酸取代甘氨酸会因空间位阻破坏核心环结构

• •

  R102W/Q突变：与肌营养不良相关，可能通过干扰NAD域与二聚体界面通讯导致部分活性丧失

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  R443H突变：破坏天冬氨酸446的盐桥，严重影响UDP-糖结合域稳定性

治疗展望与挑战

当前治疗主要针对症状管理，如抗癫痫药物对DEE的有限控制。基因疗法因其能针对性补充UGDH活性成为潜在方向，但需解决两个关键问题：

1. 1.

   发育时间窗：胚胎期UGDH需求高峰与出生后差异显著

2. 2.

   组织特异性：心脏与神经系统可能需差异化的递送策略

结语

UGDH相关疾病的研究架起了糖代谢与发育生物学间的桥梁。随着更多突变机制的阐明和基因编辑技术的进步，未来有望实现从分子诊断到精准干预的跨越，为患者提供更有效的个性化治疗方案。