Sclareol通过调控AMPK/SREBP1/NF-κB/TGF-β通路改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的机制研究

推荐：本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)缺乏安全有效治疗药物的现状，探讨了天然二萜Sclareol通过调控AMPK/SREBP1/NF-κB/TGF-β通路改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的作用机制。研究发现Sclareol能显著降低氧化应激、改善脂质代谢紊乱、抑制炎症反应和肝纤维化，为MASH治疗提供了新型候选药物。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的进展形式，全球患病率高达38.2%，可导致肝硬化、肝癌等严重并发症。目前FDA加速批准的Resmetirom存在治疗成本高和肝毒性等问题，亟需开发更安全有效的替代药物。天然二萜Sclareol具有抗炎、抗氧化和抗纤维化等多重功效，但其在MASH治疗中的作用尚未明确。

为探究Sclareol的治疗潜力，Poonam Yadav等研究人员在《Biomedicine》发表论文，采用高脂饮食(HFD)联合四氯化碳(CCl₄)诱导的小鼠MASH模型和游离脂肪酸(FFAs)处理的Huh-7细胞模型，通过生化检测、组织病理学分析、实时定量PCR和Western blot等技术，系统评估了Sclareol对MASH的治疗效果及分子机制。

研究结果显示：在体外实验中，Sclareol(20-80 μM)可显著降低FFAs诱导的活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)产生，改善细胞活力，并下调SREBP1c和ChREBP等脂生成相关基因表达。动物实验表明，Sclareol(5/10 mg/kg)治疗6周能有效改善MASH小鼠的糖脂代谢紊乱，降低血清转氨酶(SGPT/SGOT)和乳酸脱氢酶(LDH)水平，恢复抗氧化酶(SOD、GSH、CAT)活性，减少丙二醛(MDA)含量。组织学分析证实Sclareol可减轻肝脏脂肪变性、炎症浸润和胶原沉积，同时改善结肠病理改变。分子机制研究发现，Sclareol通过激活AMPK磷酸化，抑制NF-κB p65核转位，调节Bax/Bcl-2比例，并下调TNF-α、MCP-1、PTX-3等炎症因子及TGF-β、α-SMA、COL1A1等纤维化标志物的表达。

该研究首次阐明Sclareol通过多靶点调控AMPK/SREBP1/NF-κB/TGF-β信号网络改善MASH的机制：1)激活AMPK抑制SREBP1c和ChREBP介导的脂质合成；2)降低氧化应激和炎症反应；3)减轻肝细胞凋亡和纤维化进程；4)调节肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)水平。这些发现为开发天然来源的MASH治疗药物提供了重要理论依据，尤其对医疗资源有限地区具有重要临床意义。值得注意的是，研究也存在一定局限性，如未设置Sclareol单独处理组，AMPK的直接作用未通过基因敲除验证，且缺乏巨噬细胞极化和肠道菌群组成的深入分析，这些将是未来研究的重点方向。