综述：先进鼻内肽递送系统改善阿尔茨海默病管理

这篇综述系统探讨了鼻内递送治疗性肽在阿尔茨海默病（AD）中的突破性进展，重点分析了肽类药物通过嗅觉和三叉神经通路绕过血脑屏障（BBB）的机制，并评述了脂质纳米粒（LNPs）、聚合物纳米粒（PNPs）等递送技术对Aβ斑块、tau蛋白缠结等病理靶点的调控潜力。

　　

鼻内肽递送系统：对抗阿尔茨海默病的新战线

阿尔茨海默病（AD）作为占痴呆病例60%的神经退行性疾病，其治疗长期受限于血脑屏障（BBB）的阻隔。传统药物如胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和NMDA受体拮抗剂仅能缓解症状，而鼻内肽递送技术的崛起为靶向AD核心病理提供了全新可能。

病理机制与治疗困境

AD的典型特征包括Aβ斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs），以及由此引发的氧化应激和神经炎症。Aβ_1-42寡聚体通过破坏NMDA受体功能导致钙超载和线粒体功能障碍，而异常磷酸化的tau蛋白则瓦解微管结构，阻碍神经元运输。现有药物如多奈哌齐和美金刚虽能短期改善认知，但无法阻断疾病进程，且存在胃肠道副作用和BBB穿透效率低的问题。

肽类药物的治疗优势

肽分子（分子量<5000 Da）凭借高靶向性和低免疫原性成为理想候选。例如，神经保护肽NAP（Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln）可减少Aβ聚集，而脑源性神经营养因子（BDNF）通过激活TrkB信号通路促进突触可塑性。鼻内递送的胰岛素能显著提升AD患者脑内葡萄糖代谢，临床研究显示其可使认知评分改善20%-30%。

鼻-脑通路的递送革命

鼻内递送通过嗅觉和三叉神经路径实现BBB旁路转运。例如，载有KLVFF肽的脂质体-二氧化铈纳米粒（LIP-CeO₂）在小鼠模型中使海马区Aβ_1-42降低40%，同时提高超氧化物歧化酶（SOD）活性。而经小麦胚芽凝集素（WGA）修饰的PLGA-PEG纳米粒，可将碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的脑部AUC提升3.2倍。

纳米技术的协同突破

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  脂质纳米粒：载ApoE2基因的RVG-穿透肽双功能脂质体，在神经元中转染效率达81.9%，显著促进Aβ清除。

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  外泌体：三维培养的人无限制体干细胞（hUSSCs）外泌体使AD模型大鼠的突触蛋白synaptophysin表达量提升99.8%。

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  聚合物纳米粒：Tet-1肽偶联的PLGA-姜黄素纳米粒能在48小时内分解Aβ_1-42聚集体，荧光追踪显示其可逆行运输至胶质瘤细胞核周区域。

临床转化挑战与展望

尽管临床前成果显著，但肽酶的广泛分布（如鼻黏膜中的氨基肽酶M）可降解50%-80%的递送肽。新型对策包括：

1. 1.

   使用环状肽结构（如Kapurniotu设计的IAPP抑制剂）增强酶稳定性；

2. 2.

   开发粘膜粘附性制剂，如壳聚糖包被的固体脂质纳米粒（SLNs）可将药物鼻腔滞留时间延长至180分钟；

3. 3.

   聚焦超声辅助递送，临时开放BBB提升纳米粒穿透效率。

当前，胰岛素鼻喷雾剂（NCT05006599）和α-分泌酶调节剂APH-1105（NCT03806478）已进入II期临床，但长期安全性和规模化生产仍是产业化的关键瓶颈。未来研究需结合人工智能辅助肽设计，并开发响应性释放系统以应对AD病理微环境的多变特性。

这场由鼻内肽递送技术引领的神经治疗革命，正为突破AD治疗困境点燃新的希望之火。