双重难治性大B细胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T细胞三线治疗的生存劣势及临床挑战

【编辑推荐】针对双重难治性（DR）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受CD19 CAR-T三线治疗生存率低的临床难题，加拿大团队通过199例患者队列研究揭示：DR-LBCL患者12个月总生存率（OS）显著低于非双重难治组（47.1% vs 66.7%），主要归因于更高的CAR-T输注失败率（32% vs 18%）。该研究发表于《Blood Neoplasia》，为优化高危患者管理策略提供了关键证据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者带来了革命性突破。然而临床实践中存在一个特殊亚群——对初始治疗中的蒽环类药物和挽救治疗中的铂类药物均无反应的双重难治性（DR）患者，其临床结局始终笼罩着迷雾。这些患者在通往CAR-T治疗的道路上究竟面临哪些障碍？他们的生存结局是否与其他患者存在本质差异？这些问题直接关系到精准治疗策略的制定。

加拿大Princess Margaret癌症中心的Chathuri Abeyakoon团队在《Blood Neoplasia》发表的重要研究，首次系统揭示了DR-LBCL患者接受三线CAR-T治疗的真实世界结局。研究人员回顾性分析了199例转诊接受CAR-T治疗的LBCL患者数据，其中68例符合DR标准（对蒽环类和铂类双重耐药），131例为非双重难治（NDR）患者。通过生存分析和多因素比较，这项研究为临床决策提供了关键证据。

关键技术方法包括：1）基于医院数据库的回顾性队列研究设计；2）采用Kaplan-Meier法计算总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；3）log-rank检验比较DR与NDR组生存差异；4）Cox比例风险模型分析影响因素。所有患者均来自Princess Margaret癌症中心2018-2022年的真实世界诊疗队列。

【主要研究结果】

1. 1.

   生存结局差异：DR组12个月OS率（47.1%，95%CI 36-61.7）显著低于NDR组（66.7%，95%CI 58.5-76.1），风险比（HR）达1.82（p=0.0022）。这种差异在未能接受CAR-T输注的患者中尤为突出，DR组中位OS仅1.94个月，比NDR组（3.42个月）缩短近半（p=0.0027）。

2. 2.

   治疗实施障碍：DR组有32%患者未能完成CAR-T输注，显著高于NDR组的18%（p=0.028）。疾病快速进展是导致输注失败的主要原因。

3. 3.

   治疗响应特征：在成功接受CAR-T输注的患者中，DR与NDR组的12个月OS（65% vs 72.3%，p=0.13）和6个月PFS（46.5% vs 57.2%，p=0.40）无统计学差异，提示CAR-T本身在不同耐药表型患者中具有相当的疗效潜力。

这项研究首次明确了DR-LBCL作为高危亚群的临床特征：不仅面临更高的早期治疗失败风险，其生存劣势主要源于难以跨越CAR-T治疗前的"最后一公里"。研究结果强烈提示，对于这类患者需要开发新型桥接策略（如靶向CD19的双特异性抗体）或即用型（"off the shelf"）CAR-T产品，以缩短治疗等待时间。该发现对优化LBCL分层治疗体系具有重要指导价值，也为设计针对高危患者的临床试验提供了理论基础。