靶向表观遗传与细胞周期双重调控：HDAC与CDK联合抑制实现TP53非依赖性急性髓系白血病治疗突破

本研究突破性地发现HDAC抑制剂CAY10603（具pan-HDAC活性）与CDK抑制剂dinaciclib联用，可消除TP53突变型AML（AMLTP53mut）与野生型（AMLTP53wt）的治疗差异。该组合通过协同下调CDK2/4/6-cyclin轴、恢复CDKN1A/p21表达，诱导caspase依赖性凋亡，在体外克隆形成实验和NSG小鼠异种移植模型中均显著降低白血病负荷并延长生存期，为TP53突变无关的AML治疗提供新范式。

　　

Highlight

TP53突变急性髓系白血病（AML^TP53mut）因治疗抵抗性强而预后极差。本研究揭示：CDK抑制剂dinaciclib与"伪选择性"HDAC抑制剂CAY10603（实际具pan-HDAC活性）联用，可神奇地抹平AML^TP53mut与野生型间的治疗鸿沟！

关键发现

• 双重打击：CAY10603/dinaciclib组合在TP53突变/野生型AML细胞中均能——

? 暴击癌细胞软肋：同步抑制CDK2/4/6及其搭档cyclins

? 唤醒沉睡卫士：重建CDKN1A/p21细胞周期刹车系统

? 启动死亡程序：激活caspase级联凋亡反应

动物实验高光时刻

在NSG小鼠体内，这对"梦幻组合"让发光标记的白血病细胞（U-937-Luc）无处遁形——不仅大幅削减癌细胞负荷，更让小鼠寿命显著延长，且未增加毒性！

临床意义

这项研究犹如为AML治疗装上"双引擎"：表观遗传调控（HDAC）和细胞周期干预（CDK）的协同作用，使得TP53突变不再成为治疗绊脚石。这种"TP53无关性"治疗策略，有望改写当前AML治疗的困境！

Conclusion

CAY10603与dinaciclib的黄金组合，通过表观遗传重编程和细胞周期精准干预，成功实现：

1?? 无视TP53突变状态

2?? 双重阻断癌细胞增殖与生存

3?? 动物模型验证高效低毒特性

为AML患者带来新的曙光！