综述：遗传性家族性间质性肺疾病

（编辑推荐）本综述系统阐述家族性间质性肺病（FILD/FPF）的遗传机制与诊疗策略，指出约20%特发性ILD病例具有家族聚集性，强调基因检测（GWAS/RVs分析）和家系监测对早诊早治的重要性，并针对COPA、AT2细胞等关键靶点提出多学科协作诊疗方案。

　　

遗传性家族性间质性肺疾病研究进展

关键点

• 家族性间质性肺病（ILD）约占特发性ILD病例的20%

• 对具有单基因遗传特征的个人或家族史患者应考虑基因检测

• 对未发病家族成员进行密切监测可实现早期干预

疾病定义与术语

目前学界对家族性间质性肺病（FILD）尚未形成统一定义，常用术语包括家族性肺纤维化（FPF）和家族性间质性肺炎（FIP）。临床表型分布的差异可能与定义标准不同相关，但核心特征表现为具有家族聚集性的间质性肺病变。

遗传学机制

肺纤维化的遗传风险受两类因素影响：

1. 1.

   常见遗传变异（GWAS检出率≥5%，OR值1.2-1.5）

2. 2.

   罕见变异（RVs）如TERT/TERC基因突变

   特别值得注意的是，2型肺泡上皮细胞（AT2）功能异常在发病机制中起关键作用，α辅蛋白亚基（COPA）等基因变异可导致蛋白质稳态失衡。

诊断策略

诊断需结合：

• 三代家系图绘制（注意"呼吸困难"等非特异性主诉）

• 高分辨率CT影像学特征

• 基因检测（推荐在遗传咨询师指导下进行）

欧洲和美国指南均强调，当临床特征提示单基因病因时应启动基因检测流程。

多学科诊疗模式

确诊患者需进行：

• 胃食管反流/睡眠呼吸暂停筛查

• 肺康复治疗

• 血液科/风湿科等多学科会诊

针对不同基因型（如TERT突变）可采取个性化治疗方案，但需注意外显率差异（即使相同家系也可出现不同表型）。

家族风险管理

常染色体显性遗传模式患者的直系亲属应：

• 接受定期肺功能监测

• 进行低剂量CT筛查

• 获取专业遗传咨询

研究显示FPF患者一级亲属的患病风险显著高于普通人群。

临床实践要点

• 单基因ILD可表现为异质性临床表型

• 阳性基因检测结果将影响家系管理策略

• 遗传咨询应贯穿诊疗全程

该领域仍存在诸多未解之谜，但现有证据已为家族性肺疾病的精准诊疗开辟了新途径。随着基因检测技术的普及和靶向治疗的进展，这类疾病的预后有望得到显著改善。