机器学习与结构药物设计联用发现靶向鞘氨醇激酶1（SphK1）的新型抗癌候选化合物

本研究通过整合机器学习（ML）虚拟筛选与结构药物设计（SBDD）技术，成功鉴定出靶向鞘氨醇激酶1（SphK1）的新型抑制剂。团队构建16种ML模型筛选Maybridge化合物库，结合分子对接和100 ns分子动力学（MD）模拟，发现SCR00139/133两种化合物具有稳定结合特性，并通过MM-PBSA/GBSA验证其结合能。该研究为癌症治疗提供了多学科交叉的药物开发新范式。

　　

Highlight

本研究采用机器学习（ML）与结构药物设计（SBDD）协同策略，从Maybridge库中筛选出靶向鞘氨醇激酶1（SphK1）的新型抑制剂。通过16种ML模型（含SVM、RF等算法）的交叉验证，优选ECFP-4指纹的Model-C进行虚拟筛选。分子对接揭示6种化合物与SphK1活性位点强效结合，其中SCR00139和SCR00133经100 ns分子动力学（MD）模拟展现优异构象稳定性。MM-PBSA/GBSA计算进一步证实二者结合自由能优势，为靶向SphK1的抗癌药物开发奠定基础。

Result and discussion

研究团队首先从BindingDB和ChEMBL数据库获取SphK1抑制剂数据集，经分子指纹（ECFP-4）和描述符计算后，构建多算法ML模型。虚拟筛选中，Model-C（SVM-ECFP-4）表现出最高预测精度（MCC=0.82）。分子对接显示筛选化合物与SphK1关键残基（如Glu196、Asp178）形成氢键网络。MD模拟中，SCR00139的RMSD<2?持续80 ns，其苯并噻唑骨架与疏水口袋形成π-π堆积，而SCR00133的磺酰胺基团与Arg178稳定盐桥作用。

Conclusion

该工作建立ML驱动的高效SphK1抑制剂发现流程，证实SCR00139/133通过调控S1P信号通路（SphK1/p-PAK/miR-144-3p）抑制肿瘤进展。后续需开展体外实验验证其对肺癌/膀胱癌细胞迁移的阻断效应。