法国同情用药项目揭示：携带两个CFTR I类变异的囊性纤维化患者对ETI三联疗法的真实世界响应数据

本研究针对欧洲药品管理局(EMA)新近扩展的ETI(elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor)适应症范围，通过法国同情用药项目首次系统评估了携带两个CFTR Class I变异的囊性纤维化(pwCF)患者对ETI的响应情况。研究发现95%的此类患者对ETI无响应，但鉴定出6个可能产生CFTR蛋白的特殊Class I变异(E831X等)可使5%患者获益。研究建立了包含955个真Class I和78个特殊Class I变异的清单，为精准治疗提供重要依据。

　　

囊性纤维化(CF)是一种危及生命的遗传疾病，主要由CFTR基因突变导致。近年来，CFTR调节剂组合疗法ETI(elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor)的出现彻底改变了治疗格局，但其对携带两个Class I变异患者的疗效一直存在争议。Class I变异传统上被认为会导致CFTR蛋白完全缺失，理论上无法响应需要蛋白底物的ETI疗法。然而，临床观察发现某些Class I变异可能产生残余蛋白，这种异质性使得EMA在2025年4月更新标签时面临挑战——如何平衡治疗可及性与科学准确性？

为解答这一关键问题，由Pierre-Régis Burgel领衔的法国研究团队利用独特的全国性同情用药项目，系统评估了163例携带两个Class I变异的CF患者对ETI的响应情况。这项发表在《eClinicalMedicine》的研究首次提供了大规模临床证据，证实绝大多数(95%)此类患者确实对ETI无响应，但令人意外地发现了8例(5%)响应者。通过整合CFTR2和CFTR-France数据库信息，研究团队建立了包含955个"真Class I"和78个"特殊Class I"变异的分类体系，为临床决策提供了重要工具。

研究采用了多中心观察性设计，主要技术方法包括：1) 基于法国同情用药项目的真实世界队列(652例非F508del患者)；2) 集中裁决委员会对4-6周ETI试验响应的多参数评估(临床症状、ppFEV₁、汗液氯离子浓度等)；3) 整合CFTR2和CFTR-France数据库的变异功能注释；4) 非参数统计方法分析治疗前后生物标志物变化。所有患者年龄≥6岁，排除了肺移植病例。

研究结果部分呈现了丰富发现：

"背景"部分阐明了ETI的作用机制依赖于CFTR蛋白底物存在，而Class I变异传统分类存在局限性。"方法"详细描述了如何通过临床数据和功能预测区分真/特殊Class I变异。"结果"显示：在163例接受ETI的双Class I变异患者中，155例被判定为无响应者，其汗液氯离子浓度(SCC)和ppFEV₁改善微弱；而8例响应者表现出显著改善(平均SCC降低18.6 mmol/L，ppFEV₁提高11.5%)。"解释"部分重点分析了6个特殊Class I变异(E831X、4374+1G>A等)的分子特征，这些变异通过选择性剪接等机制产生残余蛋白。

讨论部分强调了几个关键进展：首先证实了Class I变异存在功能异质性，某些变异(如位于最后外显子的4382delA)可能逃逸无义介导的衰变。其次，建立了首个针对ETI响应的变异分类框架，包含955个真Class I(确认无蛋白产生)和78个特殊Class I变异。特别重要的是，研究发现EMA标签的"非Class I"排除标准过于宽泛，可能不恰当地将少数可能获益的特殊Class I变异患者排除在外。

这项研究对临床实践具有深远影响：一方面为"绝不治疗"的双真Class I变异患者避免了无效治疗；另一方面为携带特殊Class I变异的罕见患者保留了治疗机会。研究提出的分类框架超越了传统六类分型，体现了精准医学时代对CFTR变异功能理解的深化。未来需要更多国际合作来验证特殊Class I变异的响应模式，并探索新型疗法(如基因编辑)对无蛋白产生患者的潜在价值。