儿童青少年及年轻成人睾丸生殖细胞肿瘤幸存者的长期躯体并发症：一项基于人群的回顾性匹配队列研究

推荐：本研究针对睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)年轻幸存者的治疗相关毒性风险，通过基于人群的回顾性匹配队列分析，首次系统评估了儿童青少年及年轻成人(CAYA)患者长期并发症谱。研究发现化疗暴露显著增加非TGCT继发恶性肿瘤(SMN)、听力损失及早期心血管疾病(CVD)风险，而非化疗患者更易发生对侧TGCT复发。该研究为制定年轻幸存者风险分层随访策略提供了重要依据。

　　

睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)是15-39岁男性最常见的恶性肿瘤，随着治疗技术进步，其生存率已超过90%。然而，高生存率背后隐藏着治疗相关长期并发症的隐患。既往研究多聚焦于成年TGCT患者，对儿童青少年及年轻成人(CAYA)这一特殊群体的毒性风险认知存在显著空白。年轻患者因发育阶段特殊性，治疗暴露可能带来不同于成人的健康风险，但现有大型儿童癌症 survivor队列如CCSS(儿童癌症幸存者研究)却未纳入TGCT患者。这种认知缺口使得年轻TGCT幸存者的规范化随访面临挑战，亟需基于人群的长期健康结局数据来指导临床实践。

为填补这一空白，Rand Ajaj等学者在《eClinicalMedicine》发表了这项开创性研究。研究团队整合加拿大安大略省三大医疗数据库(POGONIS儿科肿瘤登记系统、IMPACT青少年肿瘤队列和OCR癌症登记库)，纳入1992-2021年间确诊的748例11-21岁TGCT患者，按1:5匹配3740名健康对照。通过链接省级医疗管理数据库，系统评估继发恶性肿瘤(SMN)、听力损失/助听器使用、心血管疾病(CVD)和肾衰竭等结局。创新性地将心血管结局分为早期(<5年)和晚期(≥5年)效应，并采用累积发生率函数和病因特异性风险模型进行分析。

在研究方法上，研究团队充分利用加拿大全民医疗系统的数据优势，通过独特加密标识符链接多个行政健康数据库。主要技术手段包括：1) 基于POGONIS/IMPACT/OCR三大来源识别CAYA患者队列；2) 采用注册人口数据库进行年龄和居住地匹配；3) 应用健康服务记录识别SMN、听力损失和心血管/肾脏结局；4) 使用累积发生率函数和Gray检验比较组间差异；5) 采用病因特异性风险模型计算风险比(HR)。

研究结果揭示多项重要发现：

SMN风险

化疗组患者非TGCT SMN风险是对照组的4.5倍(HR=4.5)，15年累积发生率2.2% vs 0.7%。而非化疗组对侧TGCT发生率显著高于化疗组(4.6% vs 0.9%)，提示化疗可能通过清除睾丸原位瘤前病变发挥保护作用。

耳毒性特征

化疗组听力损失/助听器使用15年发生率高达10.6%(HR=2.7)，其中造血干细胞移植(HSCT)患者风险激增6.8倍。值得注意的是，>400 mg/m²顺铂剂量使耳毒性风险增加3.8倍。

肾脏结局

化疗组早期透析风险达对照组的7.7倍，而非化疗组晚期透析风险异常升高(HR=10.5)。所有肾脏毒性事件虽绝对发生率<1%，但组间差异具有显著统计学意义。

心血管毒性

化疗组早期CVD风险尤为突出，任何CVD的HR达7.3，其中心力衰竭(CHF)风险超30倍。非化疗组则表现出独特的"保护效应"，晚期高血压风险反而降低60%(HR=0.4)。

这项研究首次在人群层面描绘了CAYA TGCT幸存者的长期并发症图谱，具有多重临床意义：首先，证实化疗暴露与多重器官毒性显著相关，强调风险适应随访的必要性；其次，发现非化疗患者的高对侧TGCT风险，支持加强该人群的睾丸监测；最后，揭示年轻患者独特的心血管风险模式，早期毒性突出而晚期相对缓和，可能与随访时年龄尚轻(中位29.7岁)有关，提示需延长观察期。

研究也存在一定局限：健康管理数据可能低估亚临床毒性；样本量限制了对罕见结局的分析；缺乏生活方式因素数据。未来研究应延长随访至中年，整合生物标志物和功能评估，以更全面把握长期健康风险。该成果为制定首个CAYA TGCT幸存者循证随访指南奠定了重要基础，对改善这一不断增长的年轻人群的生命质量具有深远意义。