重金属暴露对女性生命周期HPG轴相关激素的影响：流行病学与生物信息学整合视角

推荐：本研究通过整合流行病学与生物信息学方法，系统评估了Cd、Pb、Hg、Mn、Se五种重金属暴露对女性不同生命周期阶段HPG轴相关激素的影响。研究发现重金属暴露与多种性激素水平显著相关，其中Pb与LUH、ES1、AND的关联最为显著；叶酸水平可修饰这种关联；TNF和IL-17等炎症信号通路可能是潜在作用机制。该研究为重金属内分泌干扰效应提供了新证据，对女性生殖健康保护具有重要指导意义。

　　

重金属污染已成为全球性公共卫生问题，其中镉(Cd)、铅(Pb)、汞(Hg)等重金属因其持久性和生物累积性备受关注。这些重金属可通过多种途径进入人体，干扰内分泌系统功能，特别是下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴。HPG轴作为调控性激素分泌的核心系统，其紊乱可能导致月经失调、不孕、骨质疏松等一系列健康问题。然而，现有关于重金属暴露与性激素关系的研究存在明显局限：多数研究仅关注单一重金属或少数几种性激素；样本量普遍较小；缺乏对不同生命周期阶段的系统评估；作用机制尚未阐明。这些知识缺口严重制约了重金属内分泌干扰效应的全面认识和针对性预防措施的制定。

为系统解决这些问题，Yayuan Mei等研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表了一项整合流行病学与生物信息学方法的大型研究。该研究利用美国国家健康与营养调查(NHANES)2017-2023周期数据，纳入5492名3-80岁女性参与者，采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测定血液中Cd、Pb、Hg、Mn、Se五种重金属水平，通过同位素稀释液相色谱-串联质谱(ID-LC-MS/MS)和化学发光免疫分析法检测12种HPG轴相关激素。研究运用多变量线性回归、限制性立方样条(RCS)、受试者工作特征曲线(ROC)和分位数g计算等多种统计方法，评估了重金属单独和混合暴露与性激素的关联，并探讨了叶酸和维生素D的修饰作用。通过比较毒理基因组学数据库(CTD)等生物信息学分析揭示了潜在作用机制。

研究结果显示重金属暴露与性激素紊乱存在显著的年龄特异性关联。在儿童组(3-11岁)，Mn暴露与雄烯二酮(AND)和17α-羟孕酮(17H)水平升高显著相关，Cd暴露则与抗苗勒管激素(AMH)降低和黄体生成素(LUH)升高相关。青少年组(12-19岁)中，Pb暴露与雌二醇(EST)和硫酸雌酮(ES1)水平升高相关。年轻成年女性(20-49岁)表现出最广泛的关联模式：Pb暴露与AND、ES1和LUH水平升高显著相关；Cd暴露与孕酮(PG4)升高相关。老年组(50-80岁)中，Se暴露与PG4水平升高相关。ROC分析发现青少年EST水平对Pb暴露具有良好判别能力(AUC=0.83)，年轻成人LUH对Cd和Pb暴露的AUC分别达0.72和0.8。

混合暴露分析显示，在年轻成年女性中，重金属混合物主要与性激素水平升高相关，效应值范围为5.37%至17.83%。叶酸水平显著修饰了重金属-激素关联：在儿童、青少年和老年组中，重金属效应多出现在低叶酸水平；而在年轻成年组则多见于高叶酸水平。维生素D的修饰作用较弱，仅在儿童组发现高维生素D水平下Se暴露与脱氢表雄酮硫酸盐(DHE)的正相关。

生物信息学分析揭示了重金属干扰性激素的潜在分子机制。基因本体(GO)分析显示氧化应激、活性氧代谢等生物过程显著富集。京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析表明，肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、白细胞介素17(IL-17)信号通路和Toll样受体信号通路可能是关键介导途径。蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络鉴定出TNF、B细胞淋巴瘤2(BCL2)和IL-6等核心靶点。

这项研究通过大样本多维度分析，首次系统评估了五种重金属在女性全生命周期中对HPG轴功能的干扰效应。研究发现重金属暴露与性激素紊乱存在显著的年龄差异，年轻育龄女性可能是易感人群。叶酸营养状况显著影响重金属的内分泌干扰效应，为针对性预防提供了重要依据。机制研究提示炎症和氧化应激通路可能是重金属干扰性激素的关键途径。这些发现不仅填补了环境重金属内分泌干扰效应研究的空白，也为制定女性生殖健康保护策略提供了科学依据。特别是重金属混合物效应的评估更符合真实暴露场景，对修订环境质量标准具有参考价值。研究采用的整合流行病学与生物信息学方法，为环境健康研究提供了新范式。