碘化钾通过调控嘌呤代谢拮抗邻苯二甲酸单酯MEHHP诱导的甲状腺细胞损伤机制研究

推荐：本研究针对环境污染物DEHP代谢产物MEHHP的甲状腺毒性机制不明问题，通过人群WQS模型分析和Nthy-ori 3-1细胞实验，首次发现MEHHP通过抑制ATP/ADP/AMP等嘌呤代谢关键分子（FC<0.5）诱导细胞凋亡（21.87% vs 4.48%），而KI干预可逆转该效应（5.74%），为环境污染物联合暴露的防治提供代谢组学依据。

　　

随着塑料制品的广泛使用，邻苯二甲酸酯（PAEs）已成为无处不在的环境污染物。其中DEHP作为典型代表，在人体内会代谢生成更具生物活性的单酯衍生物MEHHP。尽管DEHP的甲状腺毒性已被证实，但其代谢产物MEHHP对甲状腺功能的影响仍属未知。更值得注意的是，在实际生活中，人体往往同时暴露于MEHHP和必需微量元素碘的复杂混合环境中，这种联合暴露可能产生意想不到的协同或拮抗效应。

正是基于这样的背景，由山东第二医科大学公共卫生学院的Yu Xueting等学者在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》发表的研究，通过创新性地结合人群流行病学调查和细胞分子实验，揭示了MEHHP干扰甲状腺细胞嘌呤代谢的新机制，并首次发现碘化钾（KI）对这种毒性具有显著拮抗作用。

研究团队首先利用已建立的甲状腺癌病例-对照队列（111对匹配样本），采用加权分位数和回归（WQS）和基于分位数的g计算（Qgcomp）模型分析11种EDCs与碘的混合暴露效应。随后选用人正常甲状腺滤泡上皮细胞（Nthy-ori 3-1）进行体外实验，通过21天暴露实验（MEHHP 31.7 ng/ml + KI 149.0 ng/ml）结合非靶向代谢组学技术，系统评估了MEHHP的毒性机制及KI的干预效果。

3.1 关键成分识别

WQS模型显示碘（权重49%）和MEHHP（权重18%）是甲状腺癌风险的主要驱动因素（OR=2.68）。Qgcomp模型进一步验证MEHHP在两种模型中均为显著正相关因子，确立其作为后续细胞实验的目标污染物。

3.2 细胞凋亡结果

MEHHP暴露组凋亡率（21.87%）显著高于对照组（4.48%），而KI+MEHHP联合组（5.74%）则恢复至正常水平，证实KI可拮抗MEHHP的促凋亡效应。

3.3 差异代谢物筛选

通过正负离子模式检测共筛选出896个差异代谢物。维恩分析鉴定出324个MEHHP下调而KI干预上调的关键代谢物，包括ATP、ADP等嘌呤核苷酸（FC<0.5），以及37个异常升高的代谢物如次黄嘌呤（FC>2）。

3.4 代谢通路分析

KEGG富集显示嘌呤代谢是最显著受影响的通路（P<0.05）。MEHHP通过抑制腺苷酸琥珀酸合成酶（purA）和腺苷酸激酶（AK）活性，阻断腺苷核糖核苷酸生物合成和腺苷磷酸化过程。GO分析进一步证实这些差异代谢物主要富集于能量代谢和细胞过程相关通路。

这项研究首次从代谢组学角度阐明：MEHHP通过干扰嘌呤代谢关键酶活性和ATP合成途径破坏甲状腺细胞能量稳态，而生理浓度的KI能有效逆转这种代谢紊乱。在机制层面，研究者推测KI可能通过竞争性结合钠碘同向转运体（NIS）或激活细胞保护信号通路来拮抗MEHHP毒性。

该发现具有双重重要意义：在学术层面，突破了传统DEHP毒性研究的局限，将研究视角延伸至其代谢产物的分子机制；在应用层面，为环境污染物混合暴露的风险评估提供了新思路，同时提示维持适宜碘摄入可能成为预防PAEs相关甲状腺疾病的潜在策略。未来研究需通过动物实验验证甲状腺激素水平变化，并采用¹³C标记代谢流分析等技术深入解析KI的保护机制。