综述：基于基因表达调控网络的血管性痴呆发病机制研究

本文系统阐述了血管性痴呆（VaD）发病机制中基因表达调控网络的动态失衡理论（DIGRN），从表观遗传修饰异常（如HDAC2上调）、转录因子（TF）级联调控（AP-1/NF-κB）、非编码RNA（miRNA-lncRNA）轴紊乱、APOE ε4基因多效性等维度，揭示了VaD分子病理机制，为靶向干预提供新框架。

　　

异常表观遗传修饰或是神经元损伤的始动因素

组蛋白修饰失衡与炎症级联反应密切相关。组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性降低和去乙酰化酶（HDAC）活性升高，可能导致炎症相关基因（如TNF-α和IL-1β）启动子区组蛋白低乙酰化，促进炎症因子表达。在痴呆大鼠模型海马区，HDAC2表达显著上调，通过抑制神经可塑性相关基因加速认知功能衰退。DNA甲基化异常同样参与调控tau蛋白过度磷酸化过程，全基因组甲基化分析显示VaD患者SORBS3基因启动子区高甲基化与突触功能障碍相关。

转录因子异常调控或是神经元凋亡的信号枢纽

AP-1/NF-κB等转录因子的异常激活与神经元凋亡密切相关。缺血损伤通过激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，促使AP-1（c-Jun/c-Fos）异源二聚体形成，诱导促凋亡基因Bax和Caspase-3表达。VaD患者脑组织检测显示，c-Jun磷酸化水平较对照组升高3.2倍，且与脑白质病变程度呈正相关。

非编码RNA轴失衡或是神经血管单元功能障碍的调控者

卒中后中性粒细胞网状结构的快速增生是游离DNA主要来源，而网状DNA通过激活AIM2炎症小体加剧血管损伤。实验证明，DNase介导的游离DNA中和可降低卒中后VaD发生率。miRNA调控轴紊乱同样关键，如miR-132在VaD患者血清中显著下调，其靶向调控的SIRT1/PGC-1α通路障碍导致线粒体生物合成受损。

特定基因互作在VaD发病中的特殊作用

APOE ε⁴等位基因通过影响β-淀粉样蛋白清除和脂代谢参与VaD发病。携带人源化APOE ε⁴的小鼠模型显示，青年期即出现脑葡萄糖摄取（¹⁸F-FDG示踪）和灌注（⁶⁴Cu-PTSM示踪）异常，提示神经血管耦合早期破坏。

基因调控网络动态失衡理论（DIGRN）的提出

整合转录组学与表观基因组学数据发现，VaD存在DNA甲基化-组蛋白修饰-转录因子-ncRNA的四维调控网络失衡。该理论为开发HDAC抑制剂、靶向miRNA递送系统等干预策略提供了新视角，其临床转化潜力体现在表观遗传药物研发和基因-环境互作风险预测模型构建。