卵巢癌生物学研究新进展：模型构建、微环境调控与治疗策略——第15届Rivkin中心卵巢癌研究研讨会综述

本期推荐：针对卵巢癌异质性高、治疗耐药等临床难题，研究人员通过3D微肿瘤模型、基因工程小鼠和单细胞测序等技术，揭示了USP13-TWEAK-L1CAM信号轴在肿瘤微环境(TME)调控中的关键作用，为开发靶向癌症干细胞(OCSCs)和克服化疗耐药的新型疗法提供了理论依据。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中最致命的类型之一，其五年生存率长期停滞在40%左右。这种困境源于三大生物学特性：高度异质性（不同组织学亚型具有截然不同的分子特征）、复杂的免疫抑制微环境（富含癌症相关成纤维细胞CAFs和调节性T细胞），以及普遍存在的治疗耐药现象。尽管PARP抑制剂为同源重组修复缺陷(HRD)患者带来希望，但多数患者仍面临复发难题。2024年9月在美国西雅图召开的第15届Rivkin卵巢癌研究研讨会上，来自George Washington University的Katherine B. Chiappinelli团队系统总结了该领域最新突破性进展。

研究团队采用多组学技术（包括单细胞RNA测序、空间转录组）结合创新性模型系统开展研究。关键实验技术包括：①3D微生理系统（含灌注式微流控芯片和类器官共培养）；②患者来源异种移植(PDX)模型；③CRISPR-Cas9基因编辑小鼠模型（条件性敲除Pten/p53并过表达USP13）；④CLIA认证的超深甲基化ddPCR检测；⑤机械力模拟生物反应器（研究流体剪切应力FSS效应）。样本来源于MOCOG队列的长期生存者组织标本和TCGA/ICGC数据库。

【1. 新型模型系统】

Erin George开发的3D患者来源微肿瘤模型可维持肿瘤微环境21天以上，首次实现免疫细胞与原位成像的整合。Geeta Mehta通过胶原-琼脂糖水凝胶模拟腹水机械力，发现FSS通过激活JAK/STAT通路促进转移表型。Cecil Han构建的USP13过表达基因工程小鼠模型显示：该去泛素化酶与PI3K信号协同驱动腹膜转移，为临床35%的USP13扩增病例提供治疗靶点。

【2. 肿瘤微环境作用】

Ugo Cavallaro发现L1CAM通过FGFR-STAT3/IL-6轴维持癌症干细胞特性。Carrie House证实化疗后TWEAK蛋白通过非经典NF-κB通路激活OCSCs，其抑制剂可延长小鼠生存期。Kathleen Burkhard的3D水凝胶平台揭示CAFs通过外泌体环状RNA介导紫杉醇耐药。

【3. 治疗抵抗机制】

全基因组测序显示：①全基因组复制(WGD)与不良预后相关；②HRD状态和CCNE1扩增存在亚克隆异质性。Nomeda Girnius通过单细胞分析发现化疗后存在EMT样和增殖样两种耐药细胞状态。Benjamin Bitler团队鉴定出PARP抑制剂耐药相关的表观遗传重编程特征。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐释了机械力微环境（FSS）-表观调控（USP13）-免疫逃逸（TWEAK/L1CAM）的三维调控网络，为克服卵巢癌治疗耐药提供了全新视角。特别是发现USP13在PI3K通路激活背景下促进转移的分子机制，以及TWEAK抑制剂与化疗的协同效应，为临床转化开辟了双通路靶向治疗策略。3D模型技术的突破使药物筛选更贴近真实肿瘤生物学特征，而MOCOG队列分析揭示的B细胞浸润与长期生存相关性，为免疫治疗生物标志物开发指明方向。这些发现发表于《Gynecologic Oncology》，标志着卵巢癌研究从单一靶点向微环境整体调控的重要范式转变。