猪链球菌PBP1a单氨基酸突变驱动青霉素与阿莫西林高水平耐药机制解析

（编辑推荐）本研究首次揭示猪链球菌(Streptococcus suis)青霉素结合蛋白PBP1a第695位丝氨酸(S)突变为丙氨酸(A)导致β-内酰胺类抗生素耐药的关键机制。通过分析534株临床菌株，结合分子对接、定点突变和最低抑菌浓度(MIC)实验，证实S695A突变使青霉素耐药性降低64倍（MIC 128→2 μg/mL），为防控人畜共患病耐药性提供新靶点。

　　

Highlight

本研究通过分析中国2005-2024年534株猪链球菌临床分离株，发现123株对青霉素呈现高水平耐药（MIC≥8 μg/mL），其中78株同时耐受阿莫西林。采用分子"锁钥"模拟技术揭示：PBP1a蛋白第695位丝氨酸(S)→丙氨酸(A)的突变，会显著削弱其与β-内酰胺类抗生素的"亲密拥抱"能力。

S. suis菌株及培养条件

对206株具有不同青霉素/阿莫西林耐药谱的菌株进行全基因组测序（表S1），另纳入328株敏感株对照（表S2）。所有菌株均通过16S rRNA和recN基因PCR验证，并采用靶向wzy基因的PCR方法进行荚膜分型。

206株分离株的耐药特征

在151株青霉素耐药株中，123株呈现"铜墙铁壁"式高水平耐药（MIC≥8 μg/mL），其中78株还表现出对阿莫西林的"交叉防御"。值得注意的是，95.56%敏感株（366/383）的PBP1a第695位保持S型构象。

讨论

β-内酰胺类抗生素作为治疗S. suis感染的"主力军"，其耐药率在全球呈现"阶梯式"攀升：加拿大/美国从2011年16%升至2015年26.4%，丹麦2016-2020年由41%增至44%。本研究发现的S695A突变如同细菌的"分子盾牌"，通过降低PBP1a的酰化效率（k₂/K值下降4.8倍），使菌株获得"超级防御"能力。

结论

PBP1a-S695A突变是驱动猪链球菌β-内酰胺类抗生素高水平耐药的关键"开关"。该发现为开发新型抗生素和耐药监测提供了"精准导航"靶点，对保障养猪业发展和公共卫生安全具有双重意义。