综述：巨噬细胞内金黄色葡萄球菌在骨髓炎中的存活机制

这篇综述深入探讨了金黄色葡萄球菌（S. aureus）如何通过调控巨噬细胞极化（M1/M2表型转换）、形成生物膜（biofilm）和小菌落变异体（SCVs）等策略，在骨髓炎中实现胞内免疫逃逸和慢性感染，为靶向宿主-病原体互作的治疗提供了新思路。

　　

巨噬细胞内的隐秘生活：从表面定植到胞内幸存

当Alexander Ogston在19世纪首次描述金黄色葡萄球菌（S. aureus）时，这种传统认为的胞外病原体已被发现能在巨噬细胞内长期潜伏。骨髓炎中的S. aureus通过驱动巨噬细胞从促炎杀菌的M1样状态向抗炎修复的M2样表型转化，创造有利于细菌存活的微环境。这种极化不仅抑制免疫清除，还促进骨破坏与修复失衡。

骨组织的攻防战

骨髓炎中，S. aureus通过纤维连接蛋白结合蛋白（FnBPs）粘附骨基质，激活宿主MAPK信号通路促进细胞侵袭。在低氧的骨组织中，细菌形成生物膜并转化为代谢缓慢的小菌落变异体（SCVs），抵抗吞噬溶酶体杀伤。同时，细菌毒素如Pantone-Valentine杀白细胞素（PVL）通过C5a受体破坏破骨细胞膜，而TNF-α和TRAIL（TNF相关凋亡诱导配体）则诱导成骨细胞凋亡，导致RANKL/RANK信号介导的骨吸收加剧。

巨噬细胞的"双面人生"

感染初期，M1样巨噬细胞通过NF-κB通路分泌IL-6、ROS等促炎因子，但S. aureus通过Agr群体感应系统激活STAT3/STAT6信号，促使巨噬细胞向M2样表型转化。这种极化在生物膜微环境中尤为显著——葡萄糖剥夺迫使巨噬细胞转向氧化磷酸化代谢，进一步强化免疫抑制。值得注意的是，M2样巨噬细胞虽促进组织修复，却会通过分泌IL-10等因子抑制抗菌功能，形成慢性感染恶性循环。

治疗新靶点：重编程免疫微环境

当前研究聚焦于干预巨噬细胞极化关键节点：抑制Agr系统可减少α-溶血素等毒素释放；靶向自噬通路（如LC3相关吞噬）能恢复胞内杀菌能力；而MIF（巨噬细胞迁移抑制因子）拮抗剂可阻断炎症放大回路。联合靶向治疗（如克林霉素+极化调节剂）在动物模型中已显示出协同清除胞内菌的效果，为临床突破提供可能。

未解之谜与未来方向

尽管机制研究取得进展，SCVs在骨组织中的复苏触发因素、生物膜基质如何精确调控巨噬细胞代谢重编程等问题仍需探索。利用单细胞测序解析感染部位巨噬细胞异质性，或将成为揭示治疗抵抗机制的关键。