日本骨髓纤维化患者长期应用鲁索替尼（Ruxolitinib）的安全性与有效性观察研究

这篇综述通过日本多中心观察性研究，系统评估了JAK1/2抑制剂鲁索替尼（Ruxolitinib）治疗骨髓纤维化（MF）的长期疗效与安全性。研究纳入892例患者（中位年龄70岁），结果显示67.7%出现药物不良反应（ADR），以贫血（27.8%）和血小板减少（21.4%）为主，但未发现新的安全性信号。治疗6个月后，26.2%患者实现脾脏应答，52.0%症状改善，验证了其在真实世界中的临床价值。

　　

引言

骨髓纤维化（MF）是一种以骨髓纤维化、脾肿大和血细胞异常为特征的骨髓增殖性肿瘤（MPN），可分为原发性（PMF）和继发性（继发于真性红细胞增多症或原发性血小板增多症）。日本流行病学数据显示其发病率约0.2/10万人年，中位生存期仅47个月。尽管异基因造血干细胞移植（HSCT）是唯一根治手段，但多数患者因年龄或并发症无法接受。2014年，JAK1/2抑制剂鲁索替尼在日本获批，其通过抑制JAK-STAT通路改善症状和生存，但长期真实世界数据有限。

研究方法

这项前瞻性观察研究纳入2014年7月后接受鲁索替尼治疗的892例MF患者（中位年龄70岁，45.9%为PMF），随访长达3年。主要终点包括不良事件（AE）、药物不良反应（ADR）及脾脏缩小、症状改善等疗效指标。安全性分析采用MedDRA/J 25.1术语集，疗效评估基于脾脏触诊长度和医师整体评估（PGA）。

安全性结果

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  总体ADR：67.7%患者出现ADR，31.5%为严重ADR。最常见为贫血（27.8%，CTCAE分级≥3占9.0%）和血小板减少（21.4%，≥3级5.4%）。

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  时间分布：57.7% ADR发生于治疗前6个月，后续每6个月发生率递减至1.8%（>1093天）。

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  特殊关注事件：骨髓抑制（46.8%）、感染（17.6%）、肝功能异常（13.5%）和出血事件（10.2%）较突出，但结核（0.5%）和继发恶性肿瘤（1.4%）罕见。

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  高风险亚组：肝肾功能不全患者的ADR谱与总体一致，但肾功能不全者ADR风险更高（OR=2.30）。

疗效分析

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  脾脏应答：治疗6个月时，26.2%患者实现脾脏完全消失或缩小≥50%，24个月时提升至38.1%。基线脾脏平均12.0 cm，6个月后缩小32.0%。

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  症状改善：52.0%患者在6个月时获得PGA评估的显著改善，但随治疗延长应答率逐渐下降。

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  生存获益：中位总生存期未达到，3年生存率71.8%。IPSS高危组、血小板<100,000/mm³或血红蛋白<10 g/dL患者预后较差。

讨论与启示

本研究证实鲁索替尼在日本人群中的安全性与全球临床试验（如COMFORT系列）一致，且早期干预（如血小板≥100,000/mm³时启动治疗）可能改善预后。尽管贫血和血小板减少常见，但通过剂量调整可有效管理。值得注意的是，日本患者非黑色素瘤皮肤癌发生率（0.3%）显著低于欧美数据（2.7%），提示种族差异可能影响毒性谱。

局限性

研究缺乏对照组，且脾脏评估依赖触诊而非影像学，可能低估体积变化。此外，输血依赖状态等关键指标未详细记录。

结论

作为日本首个大规模MF真实世界研究，该数据为鲁索替尼的长期临床应用提供了重要依据，支持其作为改善症状和生存的基础治疗选择。未来需进一步探索生物标志物以优化患者分层。