综述：脂质基纳米药物的进展：肝癌的途径特异性siRNA疗法和递送优化

这篇综述系统阐述了脂质纳米颗粒(LNPs)作为小干扰RNA(siRNA)递送载体在肝细胞癌(HCC)治疗中的最新进展，重点探讨了通过靶向VEGF/EGFR/PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路实现精准基因沉默的策略，并分析了人工智能(AI)在优化siRNA设计和个性化治疗中的应用前景。

　　

脂质基纳米药物在肝癌治疗中的突破性进展

细胞信号通路与治疗靶点

肝细胞癌(HCC)的进展受多种信号通路异常调控，包括VEGF介导的血管生成、EGFR驱动的增殖、PI3K/AKT/mTOR促生存通路等。研究发现，siRNA可特异性沉默这些通路中的关键基因，如靶向VEGFR2的siRNA能抑制肿瘤血管形成，而EGFR siRNA可阻断下游RAS/RAF/MEK/ERK级联反应。

纳米载体设计与优化

脂质纳米颗粒(LNPs)因其优异的生物相容性和肝脏靶向性成为siRNA理想载体。通过微流控混合技术制备的LNPs封装效率超过90%，且能利用ApoE-LDLR机制实现肝细胞特异性递送。相比聚合物和金属纳米载体，LNPs展现出更好的安全性和降解特性。

创新递送系统

最新开发的SP94肽修饰超小型LNPs(usLNPs)直径仅60nm，可穿透致密肿瘤基质；而巨噬细胞膜伪装的C-siRNA/MTSLR系统结合cRGD靶向和热敏释放特性，使BCL-2 siRNA的肿瘤蓄积效率提升86.5%。外泌体递送系统如ExoSP94-Lamp2b-RRM能共载GPX4/DHODH双siRNA，显著增强索拉非尼诱导的铁死亡。

人工智能的整合应用

深度学习模型如CNN和GAN正用于优化siRNA序列设计，AI驱动的PBPK模型可预测纳米颗粒在肝脏的分布。XGBoost算法辅助筛选的YTHDF1 siRNA与PD-1抑制剂联用，在NASH-HCC模型中使肿瘤负荷下降50%。

临床转化挑战

尽管TKM-080301(抗PLK1 siRNA)等制剂已完成I/II期试验，但单药疗效有限。未来需开发多通路联合靶向策略，并解决肿瘤异质性和微环境屏障问题。AI指导的适应性临床试验设计有望加速个性化siRNA疗法的临床应用。

这项技术突破标志着肝癌治疗正进入"基因沉默+精准递送"的新纪元，为攻克晚期HCC提供了全新治疗范式。