综述：结直肠癌中错配修复缺陷和微卫星不稳定的流行情况

这篇综述系统总结了结直肠癌(CRC)中错配修复缺陷(dMMR)和微卫星不稳定性(MSI-H)的流行病学特征，重点分析了患者年龄、肿瘤解剖位置、分期和遗传背景等因素对dMMR/MSI-H流行率的影响，为临床精准治疗和林奇综合征(LS)筛查提供了重要依据。

　　

结直肠癌分子特征研究新进展

1. 1.

   引言

   结直肠癌(CRC)作为全球癌症相关死亡的主要原因，其分子特征研究具有重要意义。DNA错配修复(MMR)系统和微卫星不稳定性(MSI)状态是CRC的重要生物标志物，对临床治疗决策和遗传性CRC检测具有指导价值。MMR系统由MSH2-MSH6和MLH1-PMS2两个蛋白复合体组成，负责纠正DNA复制过程中产生的碱基错配。当核心MMR基因(MSH2、MSH6、MLH1和PMS2)发生功能缺失时，就会导致MMR缺陷(dMMR)，表现为高微卫星不稳定性(MSI-H)和高肿瘤突变负荷(TMB)。

2. 2.

   患者年龄与dMMR/MSI-H流行率

   研究表明，早发性结直肠癌(EOCRC，诊断年龄<50岁)中dMMR/MSI-H的流行率显著高于晚发性结直肠癌(LOCRC)。大规模观察性研究显示，dMMR/MSI-H流行率随年龄呈双峰分布：在<30岁组最高(30.6%)，50-59岁组最低(12.4%)，之后又随年龄增长而升高。这种分布模式反映了林奇综合征(LS)相关CRC和MLH1启动子甲基化导致的散发性dMMR/MSI-H CRC的不同发病机制。

3. 3.

   解剖位置与dMMR/MSI-H流行率

   肿瘤解剖位置与dMMR/MSI-H流行率密切相关。从直肠到盲肠，MSI-H肿瘤的比例呈现明显上升趋势：直肠仅4.6%，而升结肠高达38%。值得注意的是，盲肠肿瘤的dMMR/MSI-H流行率低于升结肠，提示不同右半结肠亚部位可能存在生物学差异。这种位置依赖性差异可能与结肠不同区段的胚胎起源和局部微环境有关。

4. 4.

   肿瘤分期与dMMR/MSI-H流行率

   dMMR/MSI-H在局限性(I-III期)CRC中的流行率(16-20%)显著高于转移性(IV期)CRC(7.3%)。这种差异可能源于dMMR/MSI-H肿瘤诱发更强的免疫反应，从而抑制了肿瘤细胞的侵袭转移。同时，微卫星稳定(MSS)CRC表现出的染色体不稳定性可能促进肿瘤异质性和转移潜能。

5. 5.

   遗传背景与dMMR/MSI-H流行率

   美国国家癌症数据库(NCDB)分析显示，非西班牙裔黑人、亚裔/太平洋岛民和西班牙裔患者的dMMR/MSI-H流行率显著低于非西班牙裔白人。这种差异可能与不同人群中MLH1表观遗传沉默的频率差异有关，但需要更多基于遗传祖先标记的研究来验证。

6. 6.

   环境暴露与dMMR/MSI-H

   环境因素对CRC风险的影响存在分子亚型差异。吸烟与MSI-H CRC的风险关联(sRR=1.62)强于MSS CRC(sRR=1.10)，而激素替代疗法(HRT)仅与MSS CRC风险降低相关。肠道微生物组，特别是具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和产大肠杆菌素大肠杆菌，可能通过区域特异性作用影响不同解剖部位CRC的分子特征。

7. 7.

   讨论与展望

   随着免疫检查点抑制剂(ICI)在dMMR/MSI-H CRC治疗中的应用，深入理解这些分子特征的流行病学规律变得尤为重要。未来研究需要：1)区分LS和非LS病例；2)细化解剖部位分类；3)整合微生物组等环境暴露数据；4)探索不同MMR蛋白缺陷的生物学差异。这些工作将有助于推动CRC的精准预防和治疗策略发展。