奥马环素治疗压力下同源碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌毒力演化的关键机制：terw基因的作用

本研究揭示了奥马环素（OMC）治疗压力下ST11型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的毒力演化机制，通过全基因组测序（WGS）和分子对接证实terw基因是介导毒力差异的关键靶点，为优化CRKP感染治疗策略提供新依据。

　　

引言

碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）已成为全球医疗机构的重大挑战，其中ST11克隆是中国CRKP的主要流行株，感染死亡率高达33.5%。奥马环素（OMC）作为新型第三代四环素类抗生素，因其广谱抗菌活性被视为潜在治疗选择。然而，ST11-CRKP在治疗过程中易发生毒力质粒进化，增加治疗复杂性。本研究通过分析两例同源ST11-CRKP感染病例，揭示OMC治疗压力下毒力演化的分子机制。

材料与方法

菌株鉴定与临床数据

两例患者年龄、基础疾病相似，抗生素方案（除OMC外）完全一致。菌株经PFGE、MLST和K分型确认同源，并通过血清抗性、生物膜形成、大蜡螟感染模型评估毒力表型。

基因组分析

全基因组测序（WGS）显示两菌株均为ST11-KL2型，携带bla_KPC耐药基因。SNP分析发现terw基因是毒力差异的关键位点。qRT-PCR验证OMC显著上调CRKP1中terw表达（较CRKP15增加3.5倍）。分子 docking 显示OMC与TerW蛋白活性口袋结合（结合自由能-37.33 kcal/mol），通过LEU110氢键和GLU136盐桥稳定互作。

结果

毒力表型差异

CRKP1表现为高毒力表型：血清存活率（78% vs 35%）、生物膜形成（OD₅₇₀=1.2 vs 0.4）、大蜡螟72小时死亡率（90% vs 30%），均显著高于CRKP15。

基因组特征

两菌株携带相同耐药基因（bla_KPC、qnrS），但CRKP1的terw基因上游存在IS5转座子插入，可能驱动其高表达。

讨论

terw基因作为已知的碲抗性因子，近期被证实与高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）的ROS生成相关。本研究发现OMC通过诱导terw表达促进CRKP毒力进化，这一机制可能解释临床OMC治疗后的病情恶化现象。值得注意的是，OMC对耐药基因的影响较小，提示其短期使用可能优先调控毒力而非耐药性。

结论

同源CRKP在OMC治疗压力下通过terw基因介导毒力适应性进化，该发现为CRKP感染的精准治疗提供新靶点。未来需扩大样本验证terw在OMC诱导毒力进化中的核心作用。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）