GUCY1A1-LDHA轴通过抑制铁死亡缓解心脏缺血再灌注损伤的分子机制

研究人员针对心肌缺血再灌注损伤中微血管功能障碍的难题，揭示了sGC-cGMP-PKG通路通过磷酸化LDHAThr95激活其激酶功能，进而促进GPX4Ser131磷酸化以抑制铁死亡的关键机制。该研究为心脏再灌注治疗提供了新靶点，GUCY1A1激活剂维利西呱(vericiguat)展现出临床转化潜力。

　　

当心脏遭遇缺血再灌注损伤时，内皮细胞中的"守护者"GUCY1A1（可溶性鸟苷酸环化酶α1亚基）表达显著下降。科学家们通过构建内皮细胞特异性基因敲除小鼠(GUCY1A1^flox/flox/-CreERT2)发现，缺失该基因会加剧微血管"无复流"现象，扩大梗死面积，最终导致心脏功能恶化。

有趣的是，研究团队捕捉到sGC-cGMP-PKG信号通路中精妙的"分子接力"：蛋白激酶G(PKG)像一位精准的教练，在乳酸脱氢酶A(LDHA)的95号苏氨酸(Thr95)位置贴上磷酸化标签，激活了LDHA不为人知的"兼职"激酶功能。这个多才多艺的LDHA又马不停蹄地给谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的131号丝氨酸(Ser131)打上磷酸化标记，成功阻止了GPX4通过分子伴侣介导的自噬途径被降解。

这项发现犹如揭开了细胞对抗铁死亡的"三重保险机制"：GUCY1A1激活剂维利西呱能像钥匙一样启动整个保护通路，维持GPX4蛋白稳定，有效清除致命的脂质过氧化物。在人类缺血性心肌病样本中，GUCY1A1表达量和LDHA^Thr95、GPX4^Ser131磷酸化水平与心脏纤维化呈显著负相关，为临床治疗提供了可靠的生物标志物。