综述：是时候放弃以肾脏为中心的原发性高血压起源观了吗？

这篇综述挑战了传统肾脏中心论在高血压发病机制中的主导地位，系统梳理了非肾性因素如表观遗传调控、血管内皮功能（endothelial dysfunction）、微血管稀疏化（microvascular rarefaction）及暴露组（exposome）等对血压的影响，提出需要建立整合性病理生理模型来应对这一全球健康挑战。

　　

传统认知的挑战

长期以来，肾脏在钠平衡调节中的核心作用使压力-利尿（pressure-natriuresis）机制成为解释原发性高血压的金标准。肾单位数量减少理论认为，不良宫内环境与产后应激通过影响肾发育编程（nephron endowment）增加患病风险。然而，单基因高血压病模型和全基因组关联研究（GWAS）揭示，仅约30%的血压变异可由肾脏相关基因解释。

非肾性机制的崛起

血管系统作为血压调控的执行者，其内皮依赖性舒张功能受损（endothelial dysfunction）早于临床高血压出现。表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰）使血管内皮细胞对高盐、氧化应激产生"记忆效应"。微血管稀疏化（microvascular rarefaction）不仅见于靶器官损伤后期，更是高血压的始动因素——动物模型显示微循环密度降低可早于血压升高6周。

环境与行为的交响曲

暴露组（exposome）概念拓展了致病时间窗：空气污染物PM_2.5通过母体炎症通路影响子代血管发育，噪声污染则持续激活交感-肾上腺髓质轴（SAM）。钠摄入的血压效应存在个体差异，约20%人群表现为"盐敏感型"，其机制涉及上皮钠通道（ENaC）γ亚基表观遗传调控。酒精代谢产物乙醛直接诱发血管平滑肌细胞（VSMC）钙超载。

衰老的独特贡献

血管僵硬度（arterial stiffness）不仅是高血压的结果，脉搏波传导速度（PWV）增快在血压正常高值人群已显著。胶原/弹性蛋白比例失衡导致血管"弹簧"功能退化，这种结构性改变使得老年高血压呈现单纯收缩期高血压（ISH）特征。

整合医学新范式

多器官时钟（multi-organ clocks）理论认为，肾脏、血管、神经内分泌系统的时相失调共同构成高血压病理基础。肠道菌群-肾素轴（gut microbiota-renin axis）最新研究发现，短链脂肪酸（SCFAs）通过G蛋白偶联受体（GPCRs）同时调节肾钠排泄和血管阻力。这种跨系统交互为精准预防提供了新靶点。

临床转化启示

基于多组学的风险预测模型（polygenic risk score+exposome score）优于传统风险评估。针对血管早期老化的干预措施（如SGLT2抑制剂改善内皮祖细胞功能）可能改写高血压防治格局。未来的个体化治疗需整合肾钠处理能力检测、血管弹性评估和环境暴露史分析三维度数据。