LINC00599通过G3BP1/MYH9相分离驱动肺动脉高压的新机制

研究人员针对肺动脉高压(PH)血管重塑机制不明的难题，发现长链非编码RNA LINC00599通过m6A修饰调控应激颗粒形成，并与肌球蛋白重链9(MYH9)发生液-液相分离(LLPS)，从而促进肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖。该研究揭示了转录因子ZNF263调控的超增强子驱动LINC00599表达的新通路，为PH精准治疗提供了潜在靶点。

　　

在探索肺动脉高压(PH)发病机制的过程中，缺氧环境下的肺动脉中膜层和肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中，长链非编码RNA LINC00599表达显著上调。通过慢病毒介导的shRNA敲低实验，研究人员发现抑制LINC00599能逆转小鼠缺氧性PH表型。

深入机制研究表明，LINC00599通过N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰调控应激颗粒形成，并与肌球蛋白重链9(MYH9)发生液-液相分离(LLPS)——这种独特的物理化学过程不同于传统lncRNA作用模式，直接促进了PASMCs的异常增殖。有趣的是，该过程受到转录因子ZNF263调控的超增强子严格把控。

这项研究不仅阐明了LINC00599通过相分离调控细胞周期的新功能，更拓展了人们对lncRNA在血管疾病中作用机制的认识。从转化医学角度看，LINC00599及其相关通路展现出作为PH治疗靶点的巨大潜力，为开发靶向相分离过程的创新疗法提供了理论依据。