单等位基因NOTCH3功能缺失变异与小血管疾病表型的关联研究

这篇研究通过多中心数据（gnomAD、UK Biobank）和临床病例分析，首次系统阐明单等位基因NOTCH3功能缺失变异（NOTCH3lof）导致以小血管胶原沉积和脑白质高信号（WMH）为特征的血管病，其临床严重度显著低于CADASIL（NOTCH3cys变异），但可被心血管风险因素和衰老加剧。研究为NOTCH3lof变异携带者的临床管理提供了关键证据。

　　

背景与目标

NOTCH3基因编码的跨膜受体在血管平滑肌细胞分化中起关键作用。既往已知双等位基因NOTCH3功能缺失变异（NOTCH3^lof）会导致儿童期严重小血管病，而单等位基因NOTCH3^lof的致病性长期存在争议。本研究通过整合基因组数据库（gnomAD v4.1.0）、英国生物银行（UK Biobank）及6国临床中心数据，首次系统揭示了单等位基因NOTCH3^lof变异相关的独特小血管病表型。

方法学创新

研究团队采用多维度分析策略：

1. 1.

   人群频率：在gnomAD的807,162例外显子数据中鉴定NOTCH3^lof变异全球频率（0.6‰），其中c.112del变异在欧洲人群高频出现。

2. 2.

   影像定量：对UK Biobank中102例携带者进行脑MRI分析，采用标准化白质高信号体积（nWMHv）和骨架化平均扩散峰宽（PSMD）等指标，发现NOTCH3^lof组nWMHv较对照组增加0.44 mm³（p<0.001），但卒中风险无显著升高（OR=1.3）。

3. 3.

   病理机制：通过荷兰家系（NOTCH3 c.1321C>T）皮肤活检发现，37%的小血管基底膜存在胶原纤维异常沉积（对照组仅5%，p<0.001），而NOTCH3免疫染色阴性且无典型CADASIL的嗜锇颗粒（GOM）。

关键发现

1. 1.

   表型谱：

   • •

     无症状主体：88%临床病例（69例中28例）存在WMH，但仅38%出现腔隙灶（多伴心血管风险因素）。

   • •

     病理特征：电子显微镜显示血管壁胶原层增厚，与Notch3^-/-小鼠模型一致，提示NOTCH3表达下调可能加速血管老化。

2. 2.

   与CADASIL差异：

   • •

     NOTCH3^lof组缺乏CADASIL典型的NOTCH3蛋白聚集和GOM沉积。

   • •

     中风险NOTCH3^cys变异携带者卒中风险是NOTCH3^lof组的3.4倍（p<0.001）。

临床启示

研究提出NOTCH3^lof变异可能是老年人群卒中/痴呆的潜在遗传风险因素，建议对携带者加强心血管风险管理。皮肤活检中胶原沉积或可作为鉴别诊断标志物。

讨论与展望

作者指出局限性：UK Biobank样本年龄上限70岁，未来需追踪老年队列。NOTCH3表达随年龄下降的机制或解释表型异质性，提示血管衰老通路（如胶原代谢）为潜在干预靶点。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）