社区老年人群抗β-淀粉样蛋白治疗候选者的混合病理负荷与认知结局关联研究

【编辑推荐】来自社区队列的研究团队针对抗Aβ单抗疗效受限问题，通过428例尸检样本揭示：94%符合治疗标准的患者存在阿尔茨海默病神经病理改变(ADNC)，但仅26%为单纯ADNC，68%合并LATE-NC/梗死等共病理。研究首次证实tau缠结、LATE-NC及血管病变(如动脉硬化)会加速特定认知域衰退，为精准治疗提供病理学依据。

　　

这项基于社区尸检队列的研究揭示了抗β-淀粉样蛋白(Aβ)治疗候选人群的复杂病理图谱。在428名符合治疗标准（MMSE≥20分、临床诊断为MCI或轻度阿尔茨海默病痴呆、尸检显示Aβ负荷达到淀粉样PET阳性标准）的老年逝者中，平均死亡年龄高达91岁。

令人惊讶的是，虽然94%的个体存在阿尔茨海默病神经病理改变(ADNC)，但仅有26%表现为单纯ADNC病理。更常见的是ADNC与其他病理的"鸡尾酒式"混合：68%的病例存在≥1种共病理，其中ADNC合并脑血管梗死与ADNC合并边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病(LATE-NC)的发生率相当。

认知衰退的驱动因素呈现显著域特异性：tau蛋白神经原纤维缠结和小动脉硬化共同加速整体认知衰退；tau和LATE-NC特别损害情景记忆；ADNC病理主要影响语义记忆，而Aβ负荷还与工作记忆下降相关；动脉粥样硬化则导致知觉速度加快衰退。值得注意的是，脑血管梗死和路易小体(LBs)在本队列中未显示显著认知影响。

这些发现犹如给抗Aβ治疗泼了盆冷水——即便严格筛选的治疗候选者，其认知衰退很可能被tau蛋白病变、LATE-NC和血管病变等"共犯"所驱动。研究结果强烈提示，针对老年神经退行性疾病的治疗策略需要从"单靶点狙击"转向"多靶点围剿"，方能有效遏制认知功能的全面崩溃。