Tolebrutinib治疗复发型多发性硬化症的2b期长期扩展研究：两年安全性、MRI及临床疗效结果分析

这篇综述报道了口服脑渗透性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Tolebrutinib在复发型多发性硬化症（MS）患者中的2年长期扩展研究结果。研究证实，60 mg/d剂量展现出持续的安全性（AE发生率低）和显著疗效：79%患者无新钆（Gd）增强T1病灶，年复发率（ARR）降至0.17，扩展残疾状态量表（EDSS）评分稳定。其双重作用机制（外周/CNS免疫调节）为MS治疗提供了新方向。

　　

背景与目标

多发性硬化症（MS）是全球青壮年神经残疾的主因，现有疗法难以靶向中枢神经系统（CNS）内慢性神经炎症。Tolebrutinib作为口服脑渗透性BTK抑制剂，通过阻断B细胞和髓系细胞（如小胶质细胞）信号通路，展现出调控外周和CNS免疫反应的双重潜力。本研究旨在评估其2年长期安全性及对MRI病灶、临床指标的持续影响。

方法与设计

这项两阶段扩展研究纳入完成2b期核心试验的复发型MS患者125例。A阶段维持双盲原剂量（5/15/30/60 mg/d），B阶段统一转为开放标签60 mg/d（随餐服用）。主要终点为不良事件（AE）发生率，次要终点包括新Gd-T1病灶数、新发/扩大T2病灶体积、ARR及EDSS评分。MRI数据由中心实验室盲法评估，慢性活动性病灶（如PRL和SEL）作为探索性指标。

安全性结果

2年随访中，COVID-19（21%）和头痛（14%）是最常见治疗期不良事件（TEAE）。仅3例（2.4%）因AE停药（包括肝酶升高和头痛）。特殊关注不良事件（AESI）发生率5.6%，无Hy's law病例。安全性特征与2b期试验一致，支持长期用药耐受性。

影像学疗效

60 mg/60 mg组在96周时：

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  79%患者无新Gd-T1病灶（较72周扫描）

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  50%患者累计≤2个新发/扩大T2病灶

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  T2病灶体积中位数变化为0 cm³（IQR -0.14~1.00）

  慢性活动性病灶分析显示，SEL体积从48周1.21 cm³降至96周0.80 cm³，2例基线PRL病灶消失。

临床结局

60 mg/d治疗≥8周后：

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  ARR为0.17（95%CI 0.12-0.25）

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  81%患者无复发

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  EDSS评分中位数稳定在2.5（IQR 1.5-3.5）

讨论与展望

尽管开放标签设计限制疗效结论，但Tolebrutinib展现出对急性炎症（Gd-T1病灶）和慢性病变（SEL/PRL）的持续抑制，且残疾进展风险标志物（如>2个T2病灶）比例较低。其独特的CNS渗透性可能解释对慢性活动性病灶的潜在影响，该机制正在3期试验（GEMINI、PERSEUS）中进一步验证。研究局限性包括无对照组和治疗间隔差异，但高保留率（91%）增强了结果可靠性。

创新意义

作为首个报告长期数据的脑渗透性BTK抑制剂，Tolebrutinib为MS治疗提供了兼具外周免疫调节和CNS靶向作用的新策略，尤其对进展型MS的潜在价值值得关注。未来研究需明确其对残疾累积和灰质病变的影响。