LMNB1相关常染色体显性遗传性脑白质营养不良（ADLD）诊疗指南：基于德尔菲共识的临床实践规范

这篇综述通过德尔菲法（Delphi）整合国际专家共识，首次为LMNB1相关常染色体显性遗传性脑白质营养不良（ADLD）制定了涵盖诊断、基因检测（LMNB1重复/上游缺失）、影像学监测（MRI特征性T2高信号）及多学科管理的临床指南，填补了这一超罕见病（ultra-rare disease）的诊疗空白，为标准化诊疗和未来临床试验奠定基础。

　　

引言

LMNB1相关常染色体显性遗传性脑白质营养不良（ADLD）是一种成人起病的超罕见神经退行性疾病，由LMNB1基因（chr5q23.2）的致病性变异引发，导致核纤层蛋白B1（lamin B1）过度积累。自1984年首次报道以来，全球仅33个家系被记录。该病以自主神经功能障碍（如膀胱失调、直立性低血压）为首发症状，逐渐进展为锥体束征（痉挛、震颤）和小脑性共济失调，晚期出现认知障碍。MRI显示特征性对称性脑白质T2高信号，沿皮质脊髓束延伸至延髓锥体，伴脊髓萎缩。尽管病程可达20年以上，患者生活质量显著受损。

方法与专家共识

研究采用改良德尔菲法，由9名国际专家（来自欧美5所机构）联合ADLD患者组织，通过两轮问卷调查和虚拟会议达成>80%共识。文献检索涵盖78篇ADLD相关研究，聚焦临床特征、基因检测、影像学及管理四大主题。专家团队包括神经科医师、临床遗传学家及分子遗传学家，辅以统计学和指南方法学支持。

诊断与临床特征

核心标准：

1. 1.

   临床线索：40-60岁出现自主神经症状（排尿障碍、便秘、直立性低血压），后续运动障碍。

2. 2.

   影像标志：脑MRI显示额顶叶白质T2高信号伴脑室周围“暗边”（spin-echo序列特异性），脊髓MRI可见萎缩及白质信号异常。

3. 3.

   遗传验证：LMNB1基因重复（占多数）或上游调控区缺失（罕见），需通过高分辨率单基因检测（如MLPA、aCGH）确认，全外显子测序因漏检结构变异被排除。

特殊注意：无症状携带者可能已存在影像学异常，而LMNB1重复本身不足以确诊，需结合临床和家族史（常染色体显性模式）。

基因检测策略

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  首选技术：定量PCR、数字核型分析等可精准检测结构变异的技术，明确重复/缺失的边界与方向。

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  临床意义：上游缺失患者可能更早发病且缺乏早期自主神经症状，影像学表现更显著。

监测与管理

基线评估：

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  全面检查：倾斜台试验（自主神经功能）、脑/颈髓MRI（T1w矢状面+T2w轴/冠状面）、神经心理测评。

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  动态监测：年度神经学评估，症状进展时针对性复查。

多学科干预：

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  痉挛管理：阶梯式治疗（口服巴氯芬→肉毒毒素→鞘内泵）。

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  自主神经症状：夜间限水（膀胱障碍）、高纤维饮食（便秘）、压力袜/氟氢可的松（低血压）。

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  遗传咨询：50%遗传风险，推荐胚胎植入前遗传学诊断（PGD）或配子捐赠。

未来方向

当前局限包括缺乏纵向自然史数据和生物标志物。MRI分级量表与脑脊液乳酸水平（潜在生物标志物）需进一步验证。基因沉默（LMNB1 knockdown）等治疗策略正在探索中。共识指南的发布将推动国际协作研究，为临床试验设计铺路。

结语

作为首部ADLD诊疗规范，本指南通过专家共识填补了超罕见病证据缺口，强调多学科协作与个体化管理的必要性，同时揭示了从分子机制到精准干预的研究机遇。