综述：糖尿病骨质疏松症的研究进展：全面综述

这篇综述系统探讨了糖尿病骨质疏松症（DOP）的病理机制与治疗策略，聚焦高血糖、胰岛素抵抗与骨代谢的交互作用（涉及AGEs、RANKL/OPG等通路），总结了降糖药（如GLP-1RA、SGLT2i）与抗骨质疏松剂（如双膦酸盐）的双重作用，为优化糖尿病患者的骨骼健康管理提供理论依据。

　　

糖尿病与骨质疏松症

糖尿病（DM）和骨质疏松症（OP）是全球高发的慢性代谢性疾病，两者的病理交织形成了糖尿病骨质疏松症（DOP）。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球糖尿病患者达5.37亿，预计2045年增至7.83亿；而OP影响全球19.7%的人口，每年导致890万例骨折。值得注意的是，50-66%的糖尿病患者骨密度（BMD）降低，其中33%确诊DOP。尽管T2DM患者可能表现为正常或高BMD，但其骨折风险比非糖尿病患者高40-70%，凸显骨微结构损伤是DOP的核心特征。

病理生理机制

胰岛素缺乏：胰岛素通过PI3K/Akt通路促进成骨细胞分化，T1DM患者因绝对缺乏胰岛素导致骨矿化不足，而T2DM患者早期高胰岛素血症可能掩盖骨流失，晚期则因β细胞衰竭加重骨损害。

高糖环境：持续高血糖通过Wnt/PKC通路上调PPARγ，促进骨髓脂肪沉积，同时直接抑制成骨细胞功能并加速破骨细胞活化。血糖波动比稳定高血糖更易引发氧化应激和铁死亡（ferroptosis），导致骨细胞功能障碍。

AGEs积累：非酶糖基化反应生成的AGEs与胶原异常交联，降低骨基质弹性。AGEs-RAGE信号通过p38 MAPK等通路抑制成骨细胞活性，并上调硬化蛋白（sclerostin）表达，加剧骨形成障碍。

慢性炎症与氧化应激：TNF-α和IL-6等炎症因子促进破骨细胞分化，而血糖波动通过ROS爆发损伤线粒体功能，进一步破坏骨稳态。

降糖药的骨骼影响

TZDs：通过激活PPARγ促使间充质干细胞向脂肪细胞分化，增加骨折风险（女性尤为显著），指南建议骨质疏松患者避免使用。

GLP-1受体激动剂：可能通过AMPK通路双向调节骨代谢，临床数据显示其可减少减肥相关的骨流失。

SGLT2抑制剂：升高血磷和PTH水平，加速骨吸收，CANVAS研究提示其与肢体远端骨折风险相关。

二甲双胍：通过AMPK依赖途径促进成骨分化，同时抑制RANKL介导的骨吸收，是DOP患者的优选降糖药。

抗骨质疏松治疗策略

骨形成促进剂：特立帕肽（teriparatide）通过间歇性激活PTH受体刺激骨形成，适用于极高危患者；锶盐（strontium ranelate）兼具促合成与抗吸收作用，但因心血管风险未获美国批准。

骨吸收抑制剂：双膦酸盐通过诱导破骨细胞凋亡降低骨折风险，但长期使用需警惕颌骨坏死等副作用。

中药活性成分：淫羊藿苷（icariin）通过Wnt/β-catenin通路促骨形成，而丹酚酸（salvianolic acid）抑制KLF15/PPARγ2通路减少脂肪分化。

诊断与预防

DOP诊断需结合DEXA、FRAX和骨微结构指标（如TBS）。T2DM患者建议采用更严格的BMD阈值（T值≤-2.0），并补充维生素D（≥20 ng/mL）和钙（每日1.2 g）。生活方式干预包括地中海饮食和防跌倒六步法（如改善家居照明、穿防滑鞋）。

未来展望

个体化治疗需整合基因组学（如VDR多态性）和生物标志物（如血清骨钙素）。靶向AGEs清除剂或铁死亡抑制剂可能成为新型疗法，而人工智能辅助的多靶点药物设计有望实现糖代谢与骨保护的双重获益。