TRP相关基因特征预测直肠癌生存及免疫微环境：一项综合生物信息学研究揭示代谢-免疫调控新机制

本研究通过整合TCGA和GEO数据库的RNA-seq数据，运用WGCNA和LASSO回归分析，首次构建了基于温度敏感受体（TRP）相关基因（BMP5/DHRS11/GLTP/NFE2L3/TMCC3）的直肠癌预后模型。该模型不仅通过nomogram实现个体化生存预测（AUC 5年达0.906），更揭示TRP基因通过调控CD8+ T细胞/Th2细胞平衡及KRAS-AKT通路影响肿瘤微环境，为RC精准治疗提供新靶点。

　　

关键模块筛选与TRP评分差异

通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）计算TRP评分，发现直肠癌（RC）组与正常组存在显著差异。加权基因共表达网络分析（WGCNA）从13,671个基因中鉴定出265个与TRP评分高度相关的MEmagenta模块基因（|Cor|=0.6），这些基因主要参与膜转运和离子通道调控。

代谢相关DETRPs的发现

比较163例RC与10例正常样本，筛选出1,989个差异表达基因（DEG1），与模块基因交集获得246个TRP相关差异基因（DETRPs）。GO/KEGG分析显示，DETRPs显著富集于类固醇代谢、氯离子通道活性（如GLTP）及胰腺分泌等通路，提示TRP基因通过代谢重编程影响RC进展。

五基因预后模型的建立

LASSO回归和多元Cox分析最终锁定5个生物标志物：

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  保护因子：BMP5（HR=0.65）、DHRS11（HR=0.41）、NFE2L3（HR=0.54）、TMCC3（HR=0.56）

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  风险因子：GLTP（HR=1.89）

  风险评分公式整合各基因表达量与系数，在训练集（TCGA）和验证集（GSE39582）中均显示高风险组生存率显著降低（P<0.0001），3年AUC达0.818。

免疫微环境调控机制

高风险组特征包括：

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  中央记忆CD8⁺ T细胞浸润减少（与TMCC3正相关，r=0.62）

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  Th2细胞增多（与DHRS11负相关，r=-0.58）

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  细胞因子-受体互作通路（如CCL3/CXCL8）激活，可能通过TRAF6/NF-κB促进免疫逃逸

临床转化价值

1. 1.

   药物预测：高风险组对MK-2206（AKT抑制剂）和PLX4720（BRAF抑制剂）更敏感，IC50降低2.3倍

2. 2.

   实验验证：qPCR证实DHRS11/GLTP在RC组织中表达异常（P<0.05），与生物信息学结果一致

3. 3.

   调控网络：TMCC3与KRAS强正相关（r=0.50），可能通过AKT协同激活RAS/RAF通路；而GLTP通过上调p21/p27抑制HRAS

研究局限性

当前样本量较小（12例验证样本），且缺乏功能性实验。未来需通过类器官模型和PDX动物实验验证TMCC3-CD8⁺ T细胞-PD-1轴的调控机制，并探索DHRS11对Th2/CTLA4平衡的影响。

结语

该研究首次系统阐释TRP基因通过代谢-免疫双重调控影响RC预后的分子机制，其构建的临床预测工具和发现的靶向药物敏感性特征，为RC个体化治疗提供了新思路。