金属依赖性铁死亡和铜死亡基因评分在低级别胶质瘤中的预后价值

本研究创新性构建了基于BACH1、CDCA3和TIMP1的金属依赖性铁死亡/铜死亡基因评分模型（MBFCGs），通过整合TCGA和CGGA多组学数据，系统揭示了该评分与低级别胶质瘤（LGG）患者预后、肿瘤微环境特征及免疫治疗响应的关联。研究发现高风险组患者呈现KRAS信号通路激活、IDH1突变率降低及CD274/PDCD1等免疫检查点分子高表达特征，为LGG的精准分型和免疫治疗策略提供了新思路。

　　

背景

铁死亡（Ferroptosis）和铜死亡（Cuproptosis）是两种新定义的细胞死亡形式，均与三羧酸循环（TCA）代谢密切相关。尽管机制不同，但二者在抗肿瘤免疫中均发挥关键作用。低级别胶质瘤（LGG）作为中枢神经系统常见肿瘤，其5年生存率不足50%，亟需新型预后标志物。

材料与方法

研究整合了TCGA和CGGA数据库中LGG患者的基因组、转录组及临床数据。通过FerrDB数据库和文献筛选获得136个金属相关基因（MBFCGs），采用LASSO-Cox回归最终确定BACH1、CDCA3和TIMP1三个核心基因构建风险评分模型。利用CIBERSORT算法评估免疫浸润，TIDE平台预测免疫治疗响应，并通过26例临床样本进行免疫组化（IHC）验证。

结果

金属基因预后模型构建

风险评分公式为：1.6265BACH1 + 6.0534CDCA3 + 0.4718*TIMP1。高风险组患者总生存期显著缩短（P=1.008e-08），模型在TCGA和CGGA队列中均显示优异预测效能（AUC_5年=0.7-0.8）。

功能与突变特征

高风险组富集于神经递质受体调控（P<0.001）和KRAS信号通路（P<0.01），且IDH1突变率显著低于低风险组（66% vs 90%）。TP53、EGFR等驱动基因突变在高风险组更常见（P=5.7e-12）。

肿瘤微环境分析

ESTIMATE算法显示高风险组具有更高基质评分（P<0.001）和免疫评分（P<0.01）。MCP-counter分析揭示其富含M0型巨噬细胞（P<0.001）、中性粒细胞（P<0.01）及耗竭性T细胞（PD-1⁺CTLA4⁺）。69个免疫检查点基因（如CD276、LAG3）在高风险组显著上调（P<0.001）。

治疗响应预测

TIDE评分显示低风险组更可能受益于免疫治疗（P<0.01）。药物敏感性分析表明吉非替尼（Gefitinib）对高风险组特异性有效（IC₅₀差异P<0.001）。

临床转化应用

构建的列线图整合年龄、组织学分级和风险评分，在3个独立队列中均显示良好校准度（C-index=0.75-0.88）。IHC证实74%LGG样本存在BACH1蛋白表达，其中16%呈强阳性。

讨论

BACH1作为铁代谢调控因子，可能通过Siglec-15介导免疫逃逸；CDCA3与细胞周期异常相关，而TIMP1则通过SDF1/CXCR4轴招募中性粒细胞。该模型突破性地将两种金属依赖性死亡途径整合，为LGG免疫治疗耐药机制提供了新解释。

局限性与展望

回顾性数据存在选择偏倚风险，未来需通过类器官模型和铜螯合剂临床试验进一步验证。值得注意的是，MBFCGs评分与现有IDH1分型的互补性，可能推动LGG分子分型的范式革新。