替西帕肽治疗2型糖尿病患者低血糖钳夹试验中的反向调节激素反应研究

本研究通过低血糖钳夹试验评估了新型双GIPR/GLP-1R激动剂替西帕肽（tirzepatide）对2型糖尿病（T2D）患者反向调节激素反应的影响。结果显示，尽管替西帕肽显著降低HbA1c（-1.5%）和体重（-7.6 kg），其关键反向调节激素胰高血糖素（glucagon）在诱导低血糖过程中的反应与安慰剂无差异（p=0.756），且低血糖症状评分更低（p=0.007），证实了该药物在强效降糖同时不损害机体低血糖防御机制的安全性特征。

　　

引言

低血糖作为2型糖尿病（T2D）治疗中的常见并发症，可导致脑功能损伤和生活质量下降。本研究聚焦于新型双葡萄糖依赖性胰岛素otropic肽/胰高血糖素样肽-1受体（GIPR/GLP-1R）激动剂替西帕肽对低血糖反向调节机制的影响。既往研究表明，GLP-1RA类药物因葡萄糖依赖性促胰岛素分泌特性具有低 hypoglycemia风险，而GIP在低血糖状态下可刺激胰高血糖素分泌。这种双重机制使得替西帕肽的反向调节特性值得深入探究。

材料与方法

采用单中心、双盲、交叉设计的I期临床试验，纳入42例接受二甲双胍治疗的T2D患者，随机分配至替西帕肽（15 mg）或安慰剂组治疗12周，期间进行标准化低血糖钳夹试验。通过持续胰岛素输注（2.5 mU/kg/min）诱导低血糖，分别在血浆葡萄糖（PG）100、63和45 mg/dL（目标最低值）平台期测定胰高血糖素、生长激素（GH）、皮质醇等激素水平，并采用爱丁堡低血糖症状量表评估症状强度。

结果

关键激素反应

• •

  胰高血糖素：从PG 100 mg/dL降至最低值时，替西帕肽组与安慰剂组的增幅无统计学差异（18.15 vs 20.98 pmol/L，p=0.120），敏感性分析验证了该结果的稳健性。

• •

  其他激素：皮质醇（328→572 nmol/L vs 353→678 nmol/L）和去甲肾上腺素（2171→3890 pmol/L vs 2013→4365 pmol/L）反应延迟，但肾上腺素在最低PG时无组间差异。

代谢与症状

• •

  替西帕肽组达到更低的最低PG（44.5 vs 47.5 mg/dL，p=0.015），但恢复至PG 72 mg/dL时间略长（47.7 vs 43.3分钟，p=0.002），可能与更高的胰岛素敏感性（葡萄糖输注率AUC_GIR增加）相关。

• •

  低血糖症状总分在PG 45 mg/dL时显著降低（1.49 vs 1.68，p=0.007），其中自主神经症状（如出汗）和神经低糖症状（如嗜睡）改善最明显。

讨论

本研究首次证实替西帕肽在显著改善血糖控制（HbA1c降低1.5%）和减重（-7.6 kg）的同时，完整保留了胰高血糖素这一关键反向调节激素的低血糖应答能力。延迟的皮质醇反应可能与血糖阈值改变有关，而更低的自述症状评分提示替西帕肽可能通过中枢机制调节低血糖感知。这些发现与其III期SURPASS项目中低 hypoglycemia风险的数据一致，为临床安全应用提供了机制解释。

局限性

体重和血糖控制的组间差异可能影响激素基线水平，但试验采用的交叉设计有效控制了个体变异。未来需探索GIPR信号在长期治疗中对低血糖防御的调控作用。

结论

替西帕肽通过独特的双受体激动机制，在强效降糖同时维持了机体的低血糖反向调节能力，这种"智能"的葡萄糖依赖性作用模式为其在T2D治疗中的卓越安全性提供了科学依据。