综述：基于肠促胰岛素激动剂的抗肥胖药物对脂肪组织的作用机制

这篇综述系统阐述了GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）、GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）和GCGR（胰高血糖素受体）激动剂通过中枢和外周机制调控脂肪组织代谢的突破性进展。文章揭示了这些药物不仅能减少内脏脂肪（VAT），还能促进白色脂肪组织（WAT）褐变和棕色脂肪组织（BAT）活化，为肥胖及相关代谢疾病治疗提供了新靶点。特别强调了多受体激动剂（如tirzepatide）通过钙循环等创新机制增强能量消耗的转化医学价值。

　　

脂肪组织在肠促胰岛素类抗肥胖药物中的作用机制

肥胖已成为全球健康危机，传统生活方式干预效果有限，而基于肠促胰岛素的药物如GLP-1R激动剂（如semaglutide）和双受体激动剂tirzepatide展现出突破性疗效。这些药物通过复杂机制调控脂肪组织生物学特性，不仅减少脂肪量，更能改善脂肪功能。

GLP-1R激动剂与白色脂肪组织

GLP-1R激动剂通过中枢神经系统（CNS）的GLP-1受体抑制食欲，显著降低脂肪量（semaglutide治疗68周减少20%总脂肪）。特别值得注意的是，这类药物能选择性减少有害的内脏脂肪（VAT），同时相对保留皮下脂肪。临床数据显示liraglutide可使内脏脂肪减少更显著，并改变脂肪分布模式，增加下肢皮下脂肪比例。

尽管脂肪细胞GLP-1R表达存在争议，但研究发现GLP-1R激动剂能改善脂肪组织代谢活性，上调脂联素、降低瘦素水平。特别在特殊脂肪库如心外膜脂肪（与心血管风险相关）和肾周脂肪（与高血压相关）中，liraglutide显示出显著减少效果。这些变化可能通过减轻脂肪组织炎症（如减少巨噬细胞浸润）和改善脂肪因子分泌谱实现。

GIPR激动剂与脂肪组织代谢革命

双受体激动剂tirzepatide的卓越疗效（体重减轻24-28%）部分归功于GIPR组分对脂肪组织的直接作用。不同于传统认知，最新研究证实GIPR在脂肪细胞有功能性表达，并通过"代谢开关"机制调控营养代谢：

• 餐后状态（高胰岛素）：增强脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，促进甘油三酯清除

• 空腹状态（低胰岛素）：激活脂肪分解

突破性发现是GIPR能激活白色脂肪细胞内质网钙泵（SERCA）驱动的无效钙循环，通过ATP水解增加能量消耗。这种UCP1非依赖的产热机制为肥胖治疗提供了新思路。

胰高血糖素受体激动剂的产热潜能

GLP-1R/GCGR双激动剂（如cotadutide）和三激动剂（如retatrutide）通过GCGR组分显著增强能量消耗。机制包括：

1. 1.

   直接激活BAT中GCGR-cAMP通路

2. 2.

   诱导肝脏分泌FGF21（成纤维细胞生长因子21）和胆汁酸

3. 3.

   促进WAT褐变（beige脂肪形成）

值得注意的是，GCG在UCP1敲除小鼠中仍能增加能耗，提示存在新型产热通路。临床试验显示这类药物能减轻体重同时保持基础代谢率。

脂肪组织产热可塑性的调控网络

肠促胰岛素类药物通过多维度机制激活脂肪组织产热：

中枢-交感神经通路

GLP-1R激动剂通过下丘脑室旁核激活交感神经系统，增加BAT活力和WAT褐变。动物实验证实中枢给予exendin-4可增加交感神经输出。

免疫-脂肪细胞对话

• GLP-1激活iNKT细胞促进FGF21分泌

• 单核细胞IL-6通过受体信号促进棕色脂肪生成

• GIP调节髓系细胞减轻炎症，促进2型免疫反应

多受体协同效应

tirzepatide通过GIPR组分：

• 降低支链氨基酸（BCAA）水平

• 改善BAT葡萄糖摄取

• 诱导产热相关基因表达

临床转化与未来展望

现有证据表明脂肪组织重塑是肠促胰岛素类药物疗效的关键介质。未来研究需关注：

• 不同脂肪库（如血管周围脂肪）的特异性反应

• 性别差异对治疗效果的影响

• 药物对"肥胖记忆"的表观遗传调控

• 肌肉-脂肪组织crosstalk对瘦体重保护的作用

多受体激动剂的快速发展正推动肥胖治疗进入精准时代，通过靶向脂肪组织代谢可塑性实现代谢健康的重编程。