综述：合成生物学与生物材料策略在CAR-T免疫疗法中欺骗肿瘤微环境

这篇综述深入探讨了合成生物学与生物材料如何协同优化CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法，以克服实体瘤中肿瘤微环境（TME）的免疫抑制屏障。文章系统总结了CAR-T工程化策略（如缺氧响应型CAR、细胞因子装甲化）和生物材料应用（如水凝胶递送系统、人工抗原呈递细胞），并展望了多学科交叉推动临床转化的潜力。

　　

合成生物学与生物材料策略在CAR-T免疫疗法中欺骗肿瘤微环境

摘要

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得突破，但实体瘤治疗仍面临TME的物理屏障（如致密ECM）和生化抑制（如免疫抑制细胞因子）。本综述聚焦合成生物学"由内而外"改造CAR-T（如感应缺氧的HIF-CAR）与生物材料"由外而内"辅助（如IL-15缓释水凝胶）的双轨策略，为攻克实体瘤提供新思路。

1 引言

2022年全球癌症新发病例达2000万例，传统疗法面临复发和耐药挑战。尽管靶向CD19的CAR-T已获批治疗B细胞恶性肿瘤，但实体瘤中TME的三大障碍限制了疗效：

1）物理屏障：异常血管和胶原沉积阻碍浸润

2）生化抑制：TGF-β、IL-4等细胞因子诱导耗竭

3）细胞屏障：CAF、TAM等抑制性细胞网络

2 工程化细胞"由内而外"：合成生物学增强CAR-T效能

2.1 设计TME响应型CAR-T

改善浸润：

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  CCR2-CAR-T通过CCL2趋化因子导航至神经母细胞瘤

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  分泌肝素酶的GD2-CAR-T可降解ECM中的硫酸乙酰肝素

重塑血管：

• •

  靶向P-选择素的synNotch CAR-T在神经母细胞瘤中实现局部激活

生化感应：

• •

  缺氧激活型ErbB-CAR通过HIFα开关避免脱靶毒性

• •

  pH敏感型CAB-CAR在pH6.7时特异性靶向AXL受体

2.2 对抗TME免疫抑制

细胞靶向：

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  F4/80-CAR-T清除TAM使黑色素瘤缩小60%

• •

  NKG2D-CAR-NK细胞可消除MDSC

逆转耗竭：

• •

  PD1-CD28转换受体将抑制信号转为激活信号

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  TOX基因敲除延缓CAR-T功能衰减

3 合成生物学与生物材料的协同

3.1 生物材料递送系统

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  壳聚糖-PEG水凝胶局部递送GD2-CAR-T至视网膜母细胞瘤

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  PLGA微针贴片术后递送CAR-T预防黑色素瘤复发

3.2 人工抗原呈递细胞

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  DNA-PLGA微粒模拟APC提供CD3/CD28共刺激

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  载有IL-15SA的蛋白纳米凝胶使CAR-T扩增100倍

3.3 类器官与芯片筛选平台

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  胶质母细胞瘤类器官预测患者对EGFRvIII-CAR的响应

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  微流控芯片中GelMA基质刚度调控CAR-T浸润效率

4 结论

通过合成生物学设计"智能感知"CAR-T（如MMP可切割的掩蔽型CAR），结合生物材料构建"人工生态位"（如SPION磁导向系统），有望突破TME屏障。类器官与器官芯片将加速个性化CAR-T开发，而规模化生产与长期安全性评估是临床转化的关键挑战。