脑脊液游离线粒体DNA：帕金森病体成分与能量代谢的新型生物标志物

这篇研究揭示了脑脊液（CSF）中游离线粒体DNA（cf-mtDNA）在帕金森病（PD）中的临床价值。通过数字PCR技术检测44例PD患者和43例对照的mt64-ND1和mt96-ND5区域，发现PD组cf-mtDNA水平显著降低（p<0.01），且与体成分指数和血清白蛋白呈负相关。研究首次证实mt96-ND5/mt64-ND1比值与血浆2-酮戊二酸（2-KG）存在代谢关联，为PD的代谢调控机制提供了新见解。

　　

脑脊液游离线粒体DNA的临床意义

1 引言

帕金森病（PD）的特征是黑质多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白病理，与线粒体功能障碍密切相关。线粒体DNA（mtDNA）编码的基因对细胞能量产生至关重要，而细胞游离mtDNA（cf-mtDNA）作为细胞应激反应的产物，在多种疾病中展现出生物标志物潜力。既往研究发现PD患者脑脊液中cf-mtDNA水平降低，但其与临床表型特别是能量代谢的关系尚未阐明。

2 方法

研究纳入44例符合国际运动障碍学会（MDS）诊断标准的PD患者和43例年龄性别匹配的对照。采用多重数字PCR（ddPCR）定量CSF中mt64-ND1（低缺失频率区）和mt96-ND5（主要弧常见缺失位点）的拷贝数，计算mt96-ND5/mt64-ND1比值评估缺失负荷。通过生物电阻抗分析仪（InBody 770）测量体成分，超高效液相色谱-质谱联用技术检测17种血浆有机酸。采用广义线性模型（GLM）校正混杂因素，主成分分析生成体成分综合指数（CBCI）。

3 结果

3.1 基础特征

PD组体重（54.2±10.5 vs 65.0±11.6 kg）和BMI（20.8±3.25 vs 24.8±2.89 kg/m²）显著低于对照组（均p<0.001）。PD组平均病程79个月，统一PD评定量表（MDS-UPDRS）Ⅲ部分得分31.5±15.7。

3.2 cf-mtDNA水平差异

PD组ln转换后的mt64-ND1（4.11±1.08 vs 4.73±0.667）和mt96-ND5（3.64±0.968 vs 4.25±0.668）水平显著降低（p=0.002和p=0.001）。GLM分析显示PD诊断（估计值-0.544）和血清白蛋白（估计值-1.169）是cf-mtDNA的独立影响因素。

3.3 体成分关联性

mt64-ND1与身高（r_s=-0.348）、肌肉量（r_s=-0.388）等体成分参数呈负相关，而mt96-ND5/mt64-ND1比值与这些参数正相关（均q<0.05）。亚组分析显示，体成分保留的PD患者cf-mtDNA降低更显著（p<0.001），但缺失比值反而升高（p=0.005）。

3.4 代谢标志物关联

mt96-ND5/mt64-ND1比值与血浆2-KG水平呈负相关（r_s=-0.411，p=0.006）。GLM模型证实该比值与CBCI（估计值0.024）正相关，与2-KG（估计值-0.235）负相关。

4 讨论

研究发现PD患者cf-mtDNA降低可能反映早期线粒体功能障碍，而体成分保留者的高缺失比值提示代偿机制激活。2-KG的负相关暗示三羧酸循环（TCA）紊乱参与PD病理过程。血清白蛋白的关联性表明营养状态影响线粒体稳态，这为PD代谢干预提供了新靶点。

方法学创新体现在采用ddPCR直接检测未纯化CSF样本，避免了核酸提取偏差。局限性包括样本量较小和缺乏遗传分层，未来需要扩大队列验证cf-mtDNA在PD分型中的应用价值。

这项研究首次系统阐述了CSF cf-mtDNA作为PD代谢生物标志物的潜力，其与体成分和能量代谢的复杂关联为理解PD异质性提供了新视角。